Печень — это оркестр, где каждая клетка играет свою партию по общей партитуре. У самцов и самок партитуры разные: у первых громче звучат гены, отвечающие за обезвреживание чужеродных веществ и стероидных гормонов, у вторых — гены жирового обмена и желчных кислот. Этим оркестром дирижируют половые гормоны и гормон роста, задавая ритм с первых дней жизни.
Семь распространённых токсикантов — мышьяк, свинец, бисфенол А, трибутилолово, фталат DEHP, диоксин TCDD и мелкодисперсные частицы PM2.5 — давали мышам с двух недель до зачатия родителей до трёх недель после рождения. Затем животных выращивали без воздействий и в возрасте трёх недель, пяти и десяти месяцев заглядывали в печень, чтобы увидеть, как изменилась партитура.
Каждый токсикант вносил свои правки, и у самцов с самками они почти не совпадали. У самцов чаще менялась активность генов, у самок — химические метки на ДНК. Например, трибутилолово вызвало у самок почти 33 тысячи изменённых меток, причём 95% из них были стёрты. Мышьяк, наоборот, действовал согласованно у обоих полов: общие участки ДНК становились более открытыми, а метки — более плотными. Но самым тревожным было то, что токсиканты сбивали естественные половые различия: у самцов многие мужские гены замолкали, а женские, наоборот, просыпались. При воздействии трибутилолова у самцов снижалась активность 38 мужских генов и повышалась активность 10 женских.
Это значит, что ранние воздействия не просто вызывают временные сбои, а перестраивают половую программу печени, причём самцы более уязвимы к такой феминизации.
Раньше было известно, что токсиканты вредят печени, но не было систематического сравнения разных веществ на молекулярном уровне с учётом пола и возраста. Теперь стало ясно, что каждый токсикант оставляет уникальный след в активности генов, упаковке ДНК и химических метках, причём у самцов и самок эти следы почти не пересекаются. Полученные данные объясняют, почему у мужчин и женщин разная предрасположенность к болезням печени после одинаковых воздействий среды, и указывают на метилирование ДНК как на потенциальный биомаркер ранней экспозиции.
Фальшивые дирижёры уходят, но оркестр продолжает играть по испорченной партитуре. И если мы научимся читать эти правки, то сможем предсказывать, кому из нас угрожает болезнь, задолго до того, как она проявится.
Только два гена сохраняли изменённую экспрессию на всех трёх стадиях жизни: Tmem200b у самок при воздействии PM2.5-CHI и Ces1d у самцов при воздействии свинца. Остальные тысячи изменений приходили и уходили с возрастом.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.