La población del planeta envejece: para 2050 habrá alrededor de un 22% de personas mayores de 60 años. El envejecimiento sigue siendo el principal factor de riesgo de las enfermedades neurodegenerativas, y con él el cerebro pierde vasos, mielina y capacidad de generar neuronas nuevas. Hace tiempo que se sabe que la composición de los microbios intestinales cambia con la edad, pero quedaba por aclarar si, actuando sobre el microbioma, se pueden revertir los signos celulares del envejecimiento cerebral. El trabajo va por un camino poco transitado: los vecinos más cercanos en el archivo estudian el envejecimiento cerebral desde otros ángulos, por ejemplo, mapas de la edad del cerebro o el efecto del ejercicio físico, pero nadie había vinculado directamente la eliminación de microbios con el rejuvenecimiento de varios tipos de células a la vez.
A ratones de 24 meses (equivalentes a unos 70-75 años humanos) se les destruyó la microbiota intestinal durante 30 días con un cóctel de cuatro antibióticos: ampicilina, neomicina, vancomicina y metronidazol. La primera semana los fármacos se administraron por sonda dos veces al día; después, durante tres semanas, se añadieron al agua de bebida. Los ratones de control recibieron agua normal. Luego se aislaron núcleos celulares del cerebro y se secuenció el ARN de 45 089 núcleos individuales del hipocampo y la corteza. En paralelo se midieron la densidad de vasos, el número de neuronas nuevas mediante la marca BrdU, la expresión de proteínas de mielina y la activación de la microglía. Por separado se comprobaron los niveles de 41 citocinas en plasma y cerebro, y después se manipuló el nivel de eotaxina-1: se les administró a ratones sometidos a antibióticos o se bloqueó con un anticuerpo sin antibióticos.
La destrucción del microbioma provocó amplios cambios de transcripción en todos los tipos principales de células del cerebro, sin alterar su número relativo. En la corteza creció la densidad de vasos sanguíneos y se intensificó la expresión de la proteína de uniones estrechas claudina-5, lo que indica un refuerzo de la barrera hematoencefálica. En el cuerpo calloso aumentó el número de oligodendrocitos nuevos y el contenido de mielina. En el giro dentado del hipocampo se elevó la proliferación de células madre y el número de neuronas nuevas, mientras que el número de células senescentes disminuyó. La microglía quedó menos activada: el área de Iba1 y el marcador de fagocitosis CD68 se redujeron. En el plasma bajaron los niveles de 18 moléculas inflamatorias y en la corteza los de 21, y siete coincidieron en ambos compartimentos. Entre ellas destacó la eotaxina-1 (CCL11): su nivel bajó tanto en la sangre como en el cerebro. Cuando durante la antibioticoterapia se devolvió a los ratones eotaxina-1 recombinante, el crecimiento de vasos y la neurogénesis se anularon. En cambio, el bloqueo de la eotaxina-1 con un anticuerpo en ratones viejos sin antibióticos reprodujo muchos de los efectos: los vasos se volvieron más densos, la neurogénesis se intensificó, la microglía se calmó y los ratones se mostraron menos ansiosos en el campo abierto y recordaron mejor los objetos nuevos.
El trabajo se distingue de sus vecinos del archivo en que por primera vez vincula la eliminación del microbioma con el rejuvenecimiento simultáneo de los vasos, la mielina, la neurogénesis y las células inmunitarias del cerebro, mientras que otros estudios se centran en un solo aspecto del envejecimiento o emplean otras intervenciones, como el ejercicio físico. Los autores no se limitaron a describir una correlación, sino que demostraron el papel causal de un único factor humoral: la eotaxina-1. Esto traslada el eje «intestino-cerebro» del terreno de las reflexiones generales al de las dianas moleculares concretas.
El tema puede avanzar hacia la identificación de otros metabolitos microbianos y citocinas que transmiten señales del intestino al cerebro. Harán falta mapas de receptores de citocinas específicos de cada tipo celular y experimentos funcionales con su bloqueo. Otra cuestión aparte es qué bacterias o productos bacterianos concretos ponen en marcha la producción de eotaxina-1 en el intestino, y si se puede lograr el mismo efecto con probióticos o dieta, sin recurrir a los antibióticos.
Los resultados pueden influir en el desarrollo de terapias para el deterioro cognitivo asociado a la edad y, quizá, para las fases tempranas de la enfermedad de Alzheimer, donde ya se ha detectado disbiosis. El bloqueo farmacológico de la eotaxina-1 o la modulación del microbioma podrían convertirse en un complemento de las estrategias actuales para preservar la salud del cerebro.
Comprobar si el efecto se mantiene en ratones hembra y en animales con un modelo de neurodegeneración. Determinar qué cepas o metabolitos microbianos concretos regulan el nivel de eotaxina-1 y probar intervenciones más selectivas, por ejemplo, el trasplante de determinadas bacterias o el bloqueo del receptor de la eotaxina-1.
El trabajo aborda un problema fundamental de la biología del envejecimiento: si los cambios de los tejidos asociados a la edad son reversibles bajo la acción de señales sistémicas. Relaciona la disbiosis con la senescencia celular y la neuroinflamación, pero deja abierta la pregunta de hasta qué punto estos mecanismos se conservan en el ser humano y si los resultados obtenidos en ratones pueden trasladarse a las personas.
La eotaxina-1 se relacionó por primera vez con el envejecimiento cerebral en 2011, cuando su nivel en sangre correlacionaba con el deterioro de la memoria en personas, y su administración a ratones jóvenes empeoraba su neurogénesis. Ahora se descubre que su origen puede estar no solo en el cerebro, sino también en el intestino, donde con la edad se acumulan eosinófilos.
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