La pérdida de masa ósea asociada a la edad afecta a una de cada cinco mujeres y a uno de cada tres hombres mayores de 50 años. Los medicamentos disponibles reducen el riesgo de fracturas vertebrales entre un 40% y un 70%, pero no lo eliminan del todo: las caídas se deben a la debilidad muscular y al deterioro del equilibrio y de la visión. Los geroprotectores resultan interesantes porque pueden actuar sobre varios eslabones de esa cadena a la vez. En el archivo, junto a este trabajo hay estudios sobre el envejecimiento entendido como pérdida de regulación y sobre los efectos de la radiación en los tejidos, pero casi no hay vecinos directos en el tema del hueso. El trabajo queda algo apartado: su vecino más próximo está a una distancia de 0.477 y no tiene a nadie pegado. Se trata de la primera comprobación sistemática de tres geroprotectores sobre el hueso dentro de un mismo programa de ensayos.
Los ratones UM-HET3 son una línea genéticamente heterogénea, obtenida cruzando cuatro líneas endogámicas para reflejar mejor la variabilidad humana. A machos y hembras se les administró con la comida acarbosa (1000 ppm) o rapamicina (14 ppm) desde los 4 meses, y 17α-estradiol (14.4 ppm) desde los 10 meses, para no interferir con el desarrollo hormonal temprano. Los grupos de control recibieron pienso normal. Los animales se sacrificaron a los 12 o a los 22 meses, se les extrajo la tibia y se escaneó con micro-CT a una resolución de 10.4 µm. El hueso esponjoso se analizó en un tramo de 1 mm por debajo de la placa de crecimiento, y el cortical, en la mitad de la diáfisis. La estadística se hizo con un modelo bayesiano, que permite estimar efectos en grupos pequeños sin valores p, usando probabilidades e intervalos de credibilidad.
Con la edad, los ratones perdían tanto hueso esponjoso como cortical. En las hembras, el volumen de hueso esponjoso cayó un 6.69% a los 12 meses y un 8.06% a los 22 meses respecto al nivel de los 4 meses; en los machos el descenso fue más gradual: 4.99% y 7.50%. El hueso cortical se adelgazó en ambos sexos: un 6.14% a los 12 meses y un 10.06% a los 22 meses, sin diferencias entre sexos en la trayectoria. El resultado principal: en las hembras, los tres geroprotectores aumentaron el volumen de hueso esponjoso. A los 22 meses, la rapamicina produjo un aumento del 34% respecto al control de la misma edad, el 17α-estradiol del 47% y la acarbosa del 15%. En los machos los efectos fueron débiles y estadísticamente poco convincentes. El aumento se lograba gracias a un mayor número de trabéculas, no a su grosor, lo que apunta a la conservación de la arquitectura existente y no a una formación ósea activa. El hueso cortical respondió poco: en las hembras a los 22 meses, la rapamicina y el 17α-estradiol aumentaron la proporción de área cortical en torno al 5%, pero el grosor del cortex no cambió, es decir, cambió la geometría y no se generó tejido nuevo.
El trabajo se distingue de sus vecinos en el archivo porque compara por primera vez tres geroprotectores en el mismo segmento esquelético, en ambos sexos y a dos edades. Los estudios cercanos tratan el envejecimiento como pérdida de regulación y los efectos de la radiación, pero no el tejido óseo. Aquí se muestra que la especificidad sexual de la respuesta esquelética no reproduce la especificidad sexual del aumento de la longevidad: el 17α-estradiol prolonga la vida sobre todo en los machos, pero conserva el hueso en las hembras. Esto significa que las vías por las que los fármacos actúan sobre la supervivencia y sobre la remodelación ósea son, como mínimo, en parte distintas. Para la medicina geroprotectora es una advertencia importante: no se pueden trasladar los efectos de un sexo a otro ni de un tejido a otro.
El siguiente paso es entender por qué la respuesta ósea de las hembras es más intensa. Entre los mecanismos posibles están la supresión de señales inflamatorias (IL-6, IL-1), que activan los osteoclastos, o la conservación de la reserva de precursores de osteoblastos. Será útil comprobar si los geroprotectores se combinan con fármacos anabólicos clásicos, por ejemplo la hormona paratiroidea, y cómo afectan a la resistencia del hueso en ensayos mecánicos, no solo a la microarquitectura. Otra pregunta aparte es si se puede encontrar un fármaco que resulte beneficioso para los dos sexos a la vez.
Los resultados importan a la gerontología, la osteoporosis y la medicina traslacional: muestran que los geroprotectores pueden ser candidatos a prevenir la fragilidad ósea asociada a la edad, sobre todo en mujeres posmenopáusicas, pero exigen una evaluación específica por sexo.
Realizar estudios mecanísticos en cultivos celulares y modelos animales para averiguar qué rutas de señalización explican las diferencias entre sexos. Después, probar combinaciones de geroprotectores con los tratamientos antiosteoporóticos ya existentes.
En gerontología sigue abierta la pregunta de por qué unos tejidos envejecen más rápido que otros y por qué los fármacos actúan de forma selectiva. Este trabajo muestra que el tejido óseo puede no seguir las pautas generales del envejecimiento del organismo y subraya la necesidad de biomarcadores de envejecimiento específicos de cada tejido.
Los ratones UM-HET3 son unos «mestizos de cuatro razas»: se obtienen cruzando cuatro líneas endogámicas para que cada ejemplar sea genéticamente único, como una persona. Por eso se usan en el programa de ensayos de geroprotectores del Instituto Nacional del Envejecimiento de Estados Unidos.
En la novela «Aurora», de Kim Stanley Robinson, los colonos tienen que resolver el problema del envejecimiento de los huesos en condiciones de baja gravedad, y allí los geroprotectores aparecen como parte de una terapia combinada. Aunque el libro habla del espacio y no de la vejez terrestre, la idea de combinar fármacos que frenan el envejecimiento de distintos tejidos conecta con las conclusiones de este trabajo.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.