El envejecimiento acelera casi todas las enfermedades crónicas, por lo que buscar mecanismos comunes para frenarlo es importante para la medicina. El programa ITP ya ha encontrado varias sustancias que prolongan la vida de los ratones, pero las huellas moleculares de estas intervenciones en distintos tejidos están poco estudiadas. El trabajo va por libre: los estudios vecinos del archivo tratan sobre fluidez celular, envejecimiento epigenético y predicción de la respuesta a terapias, pero no ofrecen un retrato metabólico multitisular de la longevidad.
A machos de ratón UM-HET3 se les administró rapamicina, acarbosa, 17α-estradiol o canagliflozina desde los 4 meses de edad, o bien se les restringieron las calorías en un 40%. A los 12 meses se recogieron plasma, grasa, cerebro, hígado, músculo y riñón. Los metabolitos se midieron por espectrometría de masas. Para predecir la prolongación de la vida se utilizó el impulso de gradiente XGBoost. Para que la clasificación de los metabolitos no dependiera de la elección aleatoria de los parámetros iniciales, el modelo se ejecutó 1000 veces y se tomaron los valores medianos de importancia de las variables.
El modelo distinguió a los ratones con cualquiera de las cinco intervenciones de los de control en los siete tejidos. Entre los metabolitos que explican la mitad de la capacidad predictiva, solo dos aparecían en varios tejidos: la ergotioneína y el diacilglicerol DG 43:8. La ergotioneína aumentaba en el cerebro y el plasma con las cinco intervenciones, y en el músculo con cuatro. La cardiolipina 72:8 crecía en el músculo con todas las intervenciones. En el plasma se confirmó un desplazamiento hacia los triacilglicéridos poliinsaturados de cadena larga.
El trabajo muestra que distintas formas de prolongar la vida provocan cambios metabólicos parecidos, aunque la mayoría de las alteraciones son específicas de cada tejido. A diferencia de los estudios vecinos, que analizaban un solo tejido o un solo tipo de intervención, aquí se comparan por primera vez de forma sistemática siete tejidos y cinco intervenciones con un mismo método. Esto permite separar los marcadores comunes de longevidad de los efectos particulares de cada fármaco.
El método puede aplicarse a las personas: medir metabolitos en sangre tras un ciclo corto de un fármaco y compararlos con los perfiles de los ratones longevos. Así se acelerará la selección de candidatos a fármacos antienvejecimiento. Harán falta comprobaciones en otras cepas de ratones y con fármacos que no prolongan la vida, para confirmar la especificidad.
Los resultados influirán en la gerontología, la farmacología del envejecimiento y el desarrollo de biomarcadores de la edad.
Comprobar si el modelo distingue los fármacos que no afectan a la duración de la vida y reproducir el análisis en hembras y en otras cepas de ratones.
Sigue sin estar claro si los metabolitos hallados son causa de la desaceleración del envejecimiento o consecuencia de procesos protectores. Tampoco se ha resuelto el problema de las diferencias entre sexos: en las hembras el modelo no funcionó, lo que apunta a mecanismos de acción desconocidos de las intervenciones.
La ergotioneína es un antioxidante que los mamíferos no saben sintetizar por sí mismos. La producen los hongos, y los ratones la obtienen de la dieta gracias a un transportador especial, el OCTN1.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.