El desarrollo de fármacos para el cerebro va con retraso: más del 90% de los fármacos que superan las pruebas en animales fracasan en humanos, y en el caso del alzhéimer esa cifra llega al 99,6%. Los reguladores de todo el mundo exigen pasarse a métodos sin animales, pero los organoides por sí solos no resuelven el problema. Hace falta una forma de convertir sus complejos datos biológicos en valoraciones comprensibles y comparables. El trabajo va por un camino aparte: los estudios vecinos de nuestro archivo tratan sobre interfaces cerebro-computadora, la predicción de resultados quirúrgicos y el análisis de resonancias magnéticas, pero nadie había propuesto una escala única para el cribado de fármacos en organoides.
Los investigadores usaron un organoide cerebral multirregional (MRBO), cultivado a partir de células madre humanas y envejecido hasta los 200 días. Contiene zonas de corteza, mesencéfalo, tronco encefálico y vasos propios. Los organoides se expusieron a cinco fármacos con mecanismos distintos: un agonista de GLP-1, bupropión, fluoxetina, fingolimod y un activador de AKT. Se recogieron cuatro tipos de datos: secuenciación de ARN de núcleos individuales, secuenciación masiva, proteómica y actividad eléctrica en una matriz multielectrodo. Después se creó el NIS: a cada gen, proteína y parámetro eléctrico se le asignó de antemano una «polaridad»: positiva si el cambio es favorable para el cerebro y negativa si es perjudicial. Esas polaridades se promediaron dentro de las cuatro categorías biológicas y se sumaron en una puntuación final.
El fingolimod obtuvo la puntuación total más alta, 1,06, y entró en la zona «verde», gracias a sus valoraciones positivas en desarrollo (0,53) y resistencia (0,65). El GLP-1 sumó 0,66, con la mejor nota de resistencia (0,91), pero con puntuaciones negativas en inflamación y degeneración. El bupropión (0,42), la fluoxetina (0,44) y el SC79 (0,27) quedaron en la zona «amarilla». La comparación con los datos de roedores reveló una coincidencia casi aleatoria en el nivel de genes individuales: para el GLP-1, solo el 51,6% de los genes cambiaron en la misma dirección que en los ratones. Sin embargo, en el nivel de categorías el NIS mostró concordancia para el bupropión y la fluoxetina, mientras que para el GLP-1 el organoide humano dio una señal positiva, cuando los datos de ratón rondaban el cero. Esto se explicó por la presencia de un componente vascular en el organoide, ausente en las muestras neuronales de roedores.
El trabajo se distingue de sus vecinos del archivo en que no propone un nuevo método de análisis de datos, sino una forma de interpretarlos para tomar decisiones. Los estudios cercanos se centran en la precisión de las neurointerfaces o en la clasificación de imágenes, mientras que aquí se ha creado una escala aplicable a cualquier modelo y especie. Es un primer paso hacia la estandarización de la evaluación de fármacos en organoides, lo que puede acelerar los ensayos preclínicos y reducir la dependencia de los animales.
El NIS puede extenderse a organoides de pacientes con enfermedades concretas, a otros tipos de sistemas microfisiológicos y a paneles de fármacos más amplios. Como el diccionario de polaridades está fijado, los datos nuevos serán comparables con los antiguos sin reentrenamiento. Es posible que aparezcan versiones del índice para otros órganos, por ejemplo el hígado o el corazón.
El método influirá en la farmacología del sistema nervioso central, la toxicología y la medicina personalizada, al ofrecer un lenguaje común para describir los efectos de los fármacos sobre el tejido nervioso.
Los próximos pasos incluyen probar el NIS en organoides con mutaciones asociadas a enfermedades y ampliar el panel de fármacos para validarlo.
En neurociencia sigue sin resolverse la cuestión de cómo traducir los cambios moleculares en resultados funcionales. El NIS vincula directamente la expresión de genes y proteínas con las categorías de salud neuronal, pero no resuelve el problema de predecir la eficacia clínica en un paciente concreto.
El organoide creció durante 200 días, es decir, unos 6,5 meses, algo comparable con el segundo trimestre del embarazo humano. En ese tiempo formó 26 tipos de células, incluidas las de la red vascular.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.