El envejecimiento del cerebro sigue siendo uno de los enigmas más difíciles de la neurobiología. La acumulación de células senescentes, que dejan de dividirse y liberan moléculas inflamatorias, se considera un mecanismo importante de las enfermedades asociadas a la edad, pero no estaba claro cómo ocurre exactamente en el cerebro, donde las neuronas casi no se dividen. Junto a este trabajo, en el archivo hay estudios que abordan el envejecimiento celular a través de los paisajes epigenéticos, la forma de las mitocondrias y la pérdida de volumen cerebral en la enfermedad de Alzheimer. Esta investigación ocupa un lugar aparte: conecta el estrés telomérico con el metabolismo energético de las neuronas, tanto a escala de todo el cerebro como de células individuales.
Los autores utilizaron ratones con el gen Terc noqueado, que codifica el componente de ARN de la telomerasa. En estos animales los telómeros se acortan con cada generación, lo que reproduce un envejecimiento acelerado. Para obtener el retrato molecular del cerebro envejecido, realizaron secuenciación de ARN y espectrometría de masas de proteínas del hipocampo de ratones de cinco meses de la tercera generación (G3). La función mitocondrial se evaluó por el consumo de oxígeno de mitocondrias aisladas en la plataforma Seahorse, y el estado energético, por los niveles de ATP, ADP y AMP mediante cromatografía líquida de alta eficacia. Además, cultivaron neuronas primarias y midieron en ellas las especies reactivas de oxígeno, el potencial de membrana y la viabilidad.
El análisis proteómico reveló 433 proteínas con expresión diferencial, y la vía más significativamente suprimida resultó ser la de la fosforilación oxidativa. La actividad de los complejos II, III y IV de la cadena respiratoria en el hipocampo disminuyó aproximadamente un 20%, y en ratones de nueve meses de la segunda generación caían el nivel de ATP y la carga energética de las células. Aun así, casi no hubo muerte de neuronas: solo en el subículo y en la quinta capa de la corteza el número de células se redujo en unos pocos por ciento. En cultivo, las neuronas acumulaban mitocondrias con una mayor producción de especies reactivas de oxígeno y un nivel reducido de ATP, pero mantenían una respiración normal y respondían a la estimulación.
El trabajo muestra que la disfunción mitocondrial en el envejecimiento telomérico aparece antes del colapso energético y de la muerte de las neuronas. A diferencia de los estudios vecinos, que se centran en la epigenética o en la morfología celular, aquí el déficit energético se sigue desde los cambios moleculares hasta sus consecuencias funcionales en regiones concretas del cerebro. Esto desplaza el foco desde las etapas tardías de la neurodegeneración hacia las etapas tempranas, potencialmente reversibles.
El siguiente paso podría ser buscar los mecanismos compensatorios que mantienen el nivel de ATP en los ratones jóvenes a pesar de los defectos de la cadena respiratoria. Probablemente se trate de una intensificación de la glucólisis o del uso de lactato procedente de los astrocitos. Si se logran identificar esos mecanismos, estimularlos podría retrasar la crisis energética en el cerebro que envejece.
Los resultados son importantes para la gerontología, la neurología y el desarrollo de senolíticos, ya que señalan a las mitocondrias como un blanco temprano. También pueden ayudar a interpretar los biomarcadores del envejecimiento cerebral.
Hay que comprobar si el defecto mitocondrial se mantiene en los modelos de enfermedad de Alzheimer y si es posible revertirlo farmacológicamente.
Para la neurobiología del envejecimiento hay una pregunta clave sin resolver: ¿por qué unas neuronas sobreviven durante décadas y otras mueren en las mismas condiciones? Este trabajo vincula la vulnerabilidad regional con la reserva energética, lo que podría explicar la selectividad de la neurodegeneración.
El cerebro representa solo alrededor del 2% de la masa corporal, pero consume aproximadamente el 20% de todo el oxígeno. Una caída del 20% en la actividad de las mitocondrias de un órgano así equivale a una hipoxia leve.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.