En una orquesta que ensaya una sinfonía, cada músico debe tomar su parte a tiempo. Si de pronto el violinista decide que es violonchelo y el flautista toca la parte de la trompeta, la música se convierte en ruido. Algo parecido ocurre cuando el cromosoma 21 extra se entromete en el desarrollo del cerebro: las células destinadas a ser oligodendrocitos y a envolver las fibras nerviosas con una vaina aislante se desvían por otro camino y se convierten en astrocitos, células de sostén. Falta la vaina, y las señales del cerebro empiezan a «filtrarse», como el sonido a través de un mal aislamiento acústico.
Para ver este fallo desde el mismísimo comienzo, los investigadores cultivaron a partir de células madre humanas réplicas en miniatura del cerebro: organoides. Unos llevaban una copia extra del cromosoma 21, como en el síndrome de Down, y otros eran un control sano. Ya en el día 21 los organoides trisómicos tenían menos precursores de oligodendrocitos, células marcadas con la proteína SOX10. Hacia el día 60, los marcadores maduros de mielina PLP1 y MBP daban una señal mucho más débil, mientras que el número de astrocitos, en cambio, había crecido. Las células parecían haber recibido una partitura equivocada: en lugar de construir el aislamiento, se dedicaron al apoyo.
La actividad eléctrica de las redes trisómicas recordaba a una orquesta sin director: los estallidos espontáneos de impulsos ocurrían con más frecuencia que en el control, pero cuando se intentaba estimular las células con fármacos, la respuesta era más débil: los estallidos se volvían más cortos y menos frecuentes. El giro hacia las neuronas excitadoras se confirmó con inmunotinción: las células GABA positivas, inhibidoras, eran menos, y las CTIP2 positivas, excitadoras, más. El cerebro con trisomía no solo hace más ruido; pierde la capacidad de tocar siguiendo las notas.
Antes se creía que en el síndrome de Down la mielina sufría por un retraso general del desarrollo. Ahora se ve que el problema es más profundo: el cromosoma extra reorienta la elección del destino celular desde el principio. Los precursores que debían convertirse en oligodendrocitos se van a los astrocitos, y este giro se puede detectar mucho antes de que aparezcan los defectos maduros.
Este modelo es como una sala de ensayo donde se pueden probar distintas maneras de devolver la orquesta a la partitura. Los fármacos dirigidos a equilibrar las líneas gliales se pueden probar en organoides sin esperar a los ensayos clínicos. Si se logra que los precursores elijan el camino de los oligodendrocitos, el aislamiento de mielina se recuperará y las señales del cerebro circularán con más nitidez, como una música en la que cada instrumento vuelve a tocar su parte.
Los organoides con trisomía 21 «conversan» espontáneamente más que los sanos, pero cuando se intenta que respondan a un estímulo se descoordinan, como una orquesta que hace ruido sin director pero no logra tocar la partitura.
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