El sistema nervioso simpático inerva prácticamente todos los órganos y mantiene la homeostasis tisular a lo largo de toda la vida. Con la edad, en muchos tejidos, incluidos la piel, la médula ósea, el corazón y el timo, se observa una pérdida de inervación simpática que se asocia a un deterioro de la regeneración. Sin embargo, no estaba claro si esa denervación refleja la muerte de las propias neuronas o el deterioro del tejido diana que sostiene los axones periféricos. Además, las diferencias sexuales en el envejecimiento del sistema simpático apenas se habían estudiado, pese al conocido dimorfismo sexual en la regulación vegetativa. El trabajo queda apartado de las investigaciones vecinas: cerca están los estudios sobre mapas de la edad cerebral, efectos cuánticos y senescencia celular, pero no hay vecinos directos sobre la inervación simpática de la piel.
Se utilizaron ratones de la cepa C57BL/6JNia de entre 2 y 20 meses de edad. Los nervios simpáticos de la piel se visualizaron mediante inmunotinción contra la tirosina hidroxilasa (TH) en cortes gruesos y preparaciones whole-mount. Para la cuantificación se emplearon aprendizaje automático y reconstrucción tridimensional: se midió la distancia del nervio al folículo y el volumen del nervio en un radio de 5 µm alrededor del folículo. Las neuronas que se proyectan a la piel se marcaron con el virus retrógrado AAV-retro, inyectado por vía intradérmica. Para comprobar el papel del NGF se usó un AAV con el promotor Myh11, específico de las células musculares lisas del arrector pili, a fin de elevar de forma selectiva la expresión de NGF en ese nicho. Los efectos sexuales se separaron con el modelo Four Core Genotypes (FCG), que disocia el sexo gonadal del conjunto de cromosomas sexuales, así como con gonadectomía a 1 mes de edad y ovariectomía química con VCD.
Con la edad, la inervación simpática de los folículos pilosos disminuyó en ambos sexos, pero mucho más en los machos: a los 20 meses, alrededor del 35% de los folículos habían perdido por completo el nervio, mientras que en las hembras la mayoría de los folículos seguían inervados. Las terminaciones supervivientes de los machos viejos eran de menor volumen y estaban más lejos de los folículos. El marcaje retrógrado mostró que el número de neuronas simpáticas cutáneas en los ganglios no cambiaba con la edad ni en machos ni en hembras, y que la apoptosis no aumentaba. Esto indica una retracción de los axones distales, no una muerte neuronal. El músculo liso arrector pili degeneraba más en los machos, pero muchos folículos denervados conservaban el músculo, es decir, la degeneración estructural no basta para explicar la pérdida del nervio. El nivel de NGF en la piel disminuía más en los machos viejos. El análisis de datos publicados de single-cell RNA-seq de piel humana mostró que las células musculares lisas de las mujeres conservan con la edad los programas de apoyo neurotrófico, mientras que en los hombres predominan los programas inflamatorios y de remodelación. La expresión selectiva de NGF en el arrector pili de los machos viejos condujo a la reinervación: aumentó la proporción de folículos con un nervio normal y disminuyó la de denervados; en las hembras no hubo efecto. La restauración de la inervación se acompañó de una mejor regeneración del pelo en los machos. En el modelo FCG, los ratones viejos con testículos tenían una inervación mucho menor que los ratones con ovarios, con independencia del conjunto cromosómico. La gonadectomía a 1 mes atenuó las diferencias entre grupos, mientras que la extirpación de los ovarios en adultos (VCD) no afectó a la inervación.
El trabajo muestra por primera vez de forma directa que la pérdida de inervación simpática de la piel relacionada con la edad es una axonopatía distal reversible, no una neurodegeneración. A diferencia de las investigaciones vecinas, que describen el envejecimiento de poblaciones celulares o sistemas concretos, aquí se combinan la neuroanatomía, la biología molecular del nicho y la genética del sexo. El hallazgo de que el destino de los axones depende del estado del tejido diana y se establece por las hormonas gonadales antes de la pubertad desplaza el foco desde las neuronas hacia el microambiente. También respalda el modelo en el que el envejecimiento de las células madre, el estroma y la inervación son procesos interconectados dentro de una única unidad regenerativa.
El tema puede avanzar hacia el esclarecimiento de los mecanismos moleculares mediante los cuales las hormonas gonadales tempranas programan el nicho. Harán falta experimentos con gonadectomía en distintas etapas, reemplazo hormonal temporal y knockout tisular específico de los receptores de andrógenos y estrógenos. También es importante separar el efecto directo del NGF sobre la regeneración del pelo del efecto mediado por los nervios. En paralelo, puede investigarse cómo el envejecimiento de los distintos componentes de la unidad neuroefectora influye en los demás a lo largo del tiempo.
Los resultados pueden influir en la investigación de la denervación relacionada con la edad en el corazón, la médula ósea y el timo, donde ya se ha demostrado su relación con el deterioro funcional del tejido. Para la medicina regenerativa se abre la posibilidad de restaurar la inervación actuando sobre el nicho y no sobre las neuronas.
Realizar gonadectomía en distintas ventanas de edad y terapia hormonal sustitutiva para determinar el período crítico. Comparar los efectos del NGF sobre la regeneración del pelo en ratones con eliminación selectiva de los nervios simpáticos.
Vínculo con problemas no resueltos de la neurobiología del envejecimiento: sigue sin saberse cómo sostiene el tejido diana a los axones y qué señales desencadenan la retracción. Tampoco está claro si la pérdida de inervación simpática es causa o consecuencia del envejecimiento de las células madre. El trabajo muestra que estos procesos son reversibles y dependen del sexo, lo que plantea la cuestión de los mecanismos del dimorfismo sexual en el sistema nervioso periférico.
En los ratones macho viejos, alrededor del 35% de los folículos pilosos carecen por completo de nervio simpático, pero las neuronas de los ganglios siguen intactas: como si los cables se desconectaran del enchufe y el enchufe siguiera con corriente.
La idea de una denervación reversible y de restablecer la conexión entre el nervio y el tejido resuena con un motivo de la novela Neuromante, de William Gibson, donde las conexiones neuronales dañadas pueden reprogramarse y restaurarse actuando sobre el entorno.
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