Los trastornos vasculares aparecen antes que la atrofia cerebral y el depósito de amiloide en el alzhéimer. La angiopatía amiloide cerebral (depósito de amiloide-β en las paredes de los vasos cerebrales) está presente en el 90% de los pacientes y dispara el riesgo de demencia y de hemorragias intracerebrales. El trabajo va por libre: cerca quedan los estudios del cerebro en el alzhéimer, pero el componente vascular y el papel de mTOR en él están poco estudiados. Trabajos previos mostraron que mTOR media la disfunción vascular en otros modelos, pero el mecanismo en la angiopatía amiloide cerebral seguía sin aclararse.
Se usaron ratones Tg2576 (modelo de alzhéimer con extensos depósitos de amiloide vascular). Desde los 4 meses de edad, los animales recibieron rapamicina (inhibidor de mTOR) o placebo con el pienso. A los 18 meses, mediante microscopía de dos fotones in vivo se midieron el amiloide vascular y parenquimatoso, la reactividad vascular a la acetilcolina y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica según la salida de dextrano. Las microhemorragias se contaron en cortes de cerebro y la expresión de proteínas de uniones estrechas se evaluó por inmunofluorescencia. El acoplamiento neurovascular se midió con flujometría láser Doppler durante la estimulación de los vibrisas, y la contribución de nNOS y eNOS se separó aplicando los inhibidores de forma secuencial. La memoria contextual se comprobó con una prueba de miedo condicionado.
La rapamicina redujo la superficie total de los depósitos vasculares de amiloide-β fibrilar en un 40,6% y la densidad de los depósitos asociados a vasos en un 28,9%, sin afectar a las placas parenquimatosas ni a la densidad de vasos. La reactividad vascular a la acetilcolina estaba muy alterada en los segmentos con amiloide de los Tg2576 control, pero la rapamicina la recuperó casi hasta el nivel de los segmentos sin amiloide. La permeabilidad de la barrera hematoencefálica (salida de dextrano de 70 kDa) en los Tg2576 era bastante mayor que en el tipo salvaje, y la rapamicina la normalizó. El número de microhemorragias estaba elevado en los Tg2576, y la rapamicina lo redujo hasta el nivel del control. La expresión de claudina-5 y ZO-1 aumentó, y la de MMP-9 disminuyó en los vasos con amiloide bajo el efecto de la rapamicina. El acoplamiento neurovascular estaba alterado en los Tg2576 (menor respuesta del flujo sanguíneo cerebral a la estimulación de los vibrisas), pero la rapamicina lo restauró. El déficit de memoria contextual de los Tg2576 también se corrigió con rapamicina.
El trabajo muestra por primera vez que mTOR controla de forma específica la acumulación de amiloide vascular y la disfunción vascular en un modelo con angiopatía amiloide cerebral, sin tocar las placas parenquimatosas. A diferencia de los trabajos vecinos, centrados en la neurodegeneración general o en el amiloide parenquimatoso, aquí se aísla el componente vascular y se demuestra que puede corregirse de forma selectiva. Esto cambia la idea que tenemos de las dianas terapéuticas: la patología vascular puede ser un punto de ataque propio para los inhibidores de mTOR.
El tema puede avanzar hacia ensayos clínicos de inhibidores de mTOR en pacientes con angiopatía amiloide cerebral. Es importante averiguar con cuánta antelación hay que empezar el tratamiento y cuánto debe durar. También queda por estudiar los efectos a largo plazo de la inhibición de mTOR en otros órganos y sistemas, teniendo en cuenta los conocidos efectos secundarios de la rapamicina.
Los resultados influirán en el desarrollo de terapias para el alzhéimer y la angiopatía amiloide cerebral, así como en la comprensión del papel del componente vascular en la neurodegeneración.
Realizar ensayos preclínicos de rapamicina en otros modelos de angiopatía amiloide cerebral y evaluar la seguridad de su uso prolongado. Después, pasar a estudios clínicos piloto en pacientes con signos tempranos de patología vascular.
El trabajo conecta la disfunción vascular, la acumulación de amiloide y el deterioro cognitivo en un único mecanismo gobernado por mTOR. Esto ayuda a resolver un viejo problema: por qué los cambios vasculares preceden a la neurodegeneración y si es posible revertirlos.
La rapamicina se descubrió en una muestra de suelo de la isla de Pascua y al principio se usó como antifúngico; más tarde se hizo famosa como geroprotector, capaz de alargar la vida de los ratones.
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