Le vieillissement musculaire, chez l'humain comme chez l'animal, progresse de façon inégale : les hommes perdent les fibres rapides plus tôt, les femmes après la ménopause. Les causes de ces différences au niveau moléculaire restent mal connues, en partie faute d'un modèle de vertébré à vie courte. Le killi africain vit 4 à 6 mois, mais présente tous les signes du vieillissement musculaire des mammifères : atrophie, perte de cellules souches, dénervation. Auparavant, les restrictions alimentaires ne prolongeaient la vie que des mâles ; on manquait de données sur les femelles. Les auteurs ont comblé cette lacune en mettant au point un protocole de jeûne périodique adapté aux deux sexes, puis en comparant la réponse des muscles au niveau des cellules, des fibres et du transcriptome.
Les poissons de la lignée sauvage GRZ ont été élevés à 27 °C, les mâles isolés, les femelles par trois. À partir de 30 à 40 jours après l'éclosion, une partie a été soumise au régime IF1 : deux jours de jeûne, un jour d'alimentation. L'autre régime, IF2 (4 jours de jeûne, 3 jours d'alimentation), s'est révélé infructueux et a été abandonné. La force de nage a été mesurée dans un tunnel hydrodynamique, en augmentant progressivement la vitesse du courant de 2 cm/s chaque minute. Le volume musculaire a été évalué par micro-CT, le nombre et la taille des fibres sur des coupes colorées du muscle caudal. Pour l'analyse moléculaire, du tissu musculaire a été prélevé et l'ARN a été séquencé à la fois sur le tissu entier (bulk) et sur des noyaux isolés (snRNA-seq). Les interactions intercellulaires ont été reconstituées avec le programme CellChat, en transposant la base de données des voies de signalisation humaines sur le génome du killi via les orthologues.
Le régime IF1 a prolongé la durée de vie médiane de 53 % chez les mâles et de 21 % chez les femelles. La longueur du corps a diminué de 25 % chez les mâles et de 29 % chez les femelles, la masse de 57 % et 62 % respectivement. La fécondité a chuté dans les deux sexes. Malgré leur taille réduite, les poissons âgés soumis au jeûne nageaient plus vite que les témoins jeunes : le gain de vitesse a atteint 61 % chez les mâles et 41 % chez les femelles. L'indice de masse musculaire squelettique (rapport entre le volume musculaire et la masse corporelle) n'expliquait pas cette amélioration : chez les femelles, il avait même diminué après le jeûne. L'histologie a montré que, chez les mâles, le nombre de petites fibres augmente avec l'âge (hyperplasie), tandis que, chez les femelles, c'est la taille des grosses fibres qui augmente (hypertrophie) ; le jeûne inverse partiellement ces deux processus. D'après les données de snRNA-seq, chez les femelles, la proportion de fibres glycolytiques rapides et oxydatives diminue avec l'âge, tandis que celle des fibres lentes augmente ; l'IF1 rétablit le rapport observé chez les jeunes. Chez les mâles, la composition des fibres change à peine. L'analyse des signaux intercellulaires a révélé que le vieillissement affaiblit les interactions dans les deux sexes, mais plus fortement chez les femelles. Le jeûne réactive chez les femelles les voies de guidage des axones (nétrine, éphrine, sémaphorine), et chez les mâles ANGPTL, lié au métabolisme des lipides et du glucose. Le séquençage d'ARN en bulk a identifié 1573 gènes modifiés par le jeûne chez les mâles et 769 chez les femelles. Les gènes smyd1a/b et mylpfb, importants pour l'organisation des myofibrilles et la contraction, ainsi que l'activation de la biogenèse des ribosomes, se sont révélés communs aux deux sexes.
Ce travail est le premier à comparer systématiquement la réponse des muscles mâles et femelles à une restriction alimentaire chez un vertébré. Il montre que l'amélioration de la fonction n'est pas forcément liée au maintien de la masse : chez les femelles, le jeûne réduisait même le volume musculaire, alors que la nage s'améliorait. Cela concorde avec les données cliniques selon lesquelles la force et l'endurance prédisent mieux la santé que la taille des muscles. Les différences entre sexes mises au jour dans les voies de signalisation (neuronales chez les femelles, métaboliques chez les mâles) expliquent pourquoi des régimes universels peuvent agir différemment. Le modèle du killi permet de tester rapidement ces hypothèses grâce à son cycle de vie court.
La prochaine étape consiste à déterminer quels facteurs hormonaux ou génétiques précis déterminent la spécificité liée au sexe. On peut tester le rôle des stéroïdes sexuels en retirant les gonades ou en administrant des hormones. Il importe aussi de comprendre comment le jeûne agit sur les synapses neuromusculaires : les données sur les voies de guidage des axones chez les femelles suggèrent une restauration de l'innervation. D'autres expériences avec invalidation des gènes smyd1a/b ou mylpfb montreront s'ils suffisent à améliorer la fonction. Il serait prometteur d'étudier comment le régime IF1 influence le métabolisme des lipides et du glucose dans les muscles des mâles.
Ces résultats comptent pour la gérontologie et la médecine du sport : ils justifient la nécessité de recommandations alimentaires spécifiques au sexe contre la sarcopénie. Pour la pharmacologie, la voie s'ouvre à la recherche de mimétiques du jeûne agissant sur des voies différentes chez les hommes et chez les femmes. Pour la biologie fondamentale du vieillissement, le killi devient un modèle de référence du dimorphisme sexuel.
Vérifier si les effets de l'IF1 persistent avec des régimes plus doux (par exemple, 1 jour de jeûne suivi de 2 jours d'alimentation). Déterminer la contribution des hormones sexuelles par gonadectomie et traitement substitutif. Étudier la structure synaptique des contacts neuromusculaires chez les poissons âgés après le jeûne.
En biologie du vieillissement, une question reste ouverte : pourquoi, chez de nombreuses espèces, les femelles vivent plus longtemps que les mâles, alors que leurs muscles se dégradent autrement. Notre travail montre que les trajectoires de vieillissement musculaire des deux sexes divergent au niveau du transcriptome et des signaux intercellulaires, et pas seulement de façon quantitative. Cela relie le problème du dimorphisme sexuel de la longévité aux mécanismes de maintien de l'homéostasie musculaire. Autre énigme : comment les restrictions alimentaires activent-elles en même temps des processus anaboliques (biogenèse des ribosomes) et cataboliques (autophagie) ; nos données sur IGF et ANGPTL offrent de nouvelles pistes.
Le killi Nothobranchius furzeri vit dans des mares éphémères du Mozambique et du Zimbabwe, qui s'assèchent en quelques mois. Ses œufs peuvent survivre à un assèchement complet en diapause pendant un an et plus. En laboratoire, ces poissons vivent 4 à 6 mois, ce qui en fait les vertébrés les plus éphémères élevés en captivité.
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