Les capsides sont des boîtes en protéines dans lesquelles un virus transporte son matériel génétique. En thérapie génique, on utilise ces boîtes comme coursiers : on y place le gène souhaité, et on leur laisse leur capacité à pénétrer dans les cellules. Le problème, c'est qu'il existe peu de boîtes naturelles, alors que les tâches sont nombreuses : l'une doit cibler uniquement le foie, une autre le cerveau, une troisième ne doit pas déclencher de réponse immunitaire.
La modélisation stochastique aide à chercher de nouvelles variantes, mais l'espace des séquences possibles est immense — plus vaste que le nombre d'atomes dans l'Univers. Impossible de tout explorer. Les auteurs ont donc pris un modèle entraîné sur des millions de protéines et l'ont affiné sur des capsides validées. Le modèle a appris à distinguer les séquences viables du bruit. Mais se contenter de générer des séquences similaires est ennuyeux et inefficace : on n'obtient que des variations de ce qui est déjà connu.
Pour sortir des sentiers battus, ils ont ajouté l'apprentissage profond en imagerie médicale — enfin, plus précisément, l'apprentissage par renforcement, une méthode où le programme reçoit une récompense pour deux qualités à la fois : la viabilité et la nouveauté. Plus une nouvelle séquence s'éloigne de toutes les séquences connues, plus son score de nouveauté est élevé. Ainsi, le programme s'aventure dans des zones inexplorées de l'espace protéique, tout en conservant une chance de fonctionner.
Le résultat est parlant : un simple affinage produit beaucoup de séquences « correctes » mais similaires à celles déjà connues. Avec l'apprentissage par renforcement, le programme trouve des variantes qui diffèrent nettement de tout ce qui existe dans la nature, tout en restant prédites comme viables. La sélection finale des candidats prend en compte non seulement la nouveauté et la viabilité, mais aussi les propriétés physiques de la protéine — stabilité, solubilité.
Cette approche n'est pas un simple générateur de mutations aléatoires. C'est un moyen d'explorer délibérément l'immense espace des protéines possibles et de trouver des solutions inattendues. À l'avenir, elle pourrait accélérer la création de vecteurs viraux personnalisés pour la thérapie génique.
L'espace des séquences protéiques possibles est si vaste que si chaque atome de l'Univers était une variante distincte, nous n'en couvririons encore qu'une infime fraction.