Imaginez un immense garage avec des centaines de places de stationnement. Vous arrivez au volant d'une petite voiture — la molécule du futur médicament — et vous cherchez l'unique box libre où elle se glissera parfaitement. Sauf que ces boxes ne sont pas en béton, mais tissés de brins d'ADN ou d'ARN, et personne n'a affiché les règles de stationnement. Pendant longtemps, les ingénieurs en calcul ont résolu ce problème en énumérant les options selon les lois de la physique : ils calculaient comment les atomes se repoussent et s'attirent, cherchaient la posture la plus confortable. Mais les calculs étaient lents et les erreurs nombreuses — comme si vous deviez vous garer les yeux bandés, en vous fiant uniquement au faible bip du capteur de recul.
Une équipe de l'Université de Caroline du Nord et de laboratoires associés a proposé une autre voie. Ils ont créé un réseau de neurones NucleoDock qui apprend à se garer sur un simulateur. D'abord, on l'a entraîné sur des millions d'exemples synthétiques — générés par un modèle physique simplifié qui produit rapidement des millions de configurations d'amarrage possibles. L'élève conducteur a d'abord accumulé mille heures sur simulateur, puis est passé à une vraie voiture. Ensuite, le réseau a été affiné sur des images réelles, soigneusement vérifiées — des structures cristallines où la position de chaque atome est connue au dixième d'angström près (un angström équivaut à dix milliardièmes de mètre, environ la taille d'un atome d'hydrogène).
Le résultat est impressionnant. Sur un ensemble de test de 125 complexes réels acide nucléique–ligand, le programme a correctement deviné la pose dans 56% des cas avec une précision de 2 angströms (soit environ la largeur de deux atomes de carbone placés côte à côte). Le bon vieux rDock n'a atteint que 29% sur les mêmes données. De plus, NucleoDock génère cent options de stationnement en seulement cinq secondes — plus vite qu'un clin d'œil. Lors du criblage virtuel, où l'on doit extraire les substances les plus prometteuses d'une immense bibliothèque de composés, la nouvelle approche a également trouvé plus de hits dès les premières étapes.
Cette méthode hybride — un mélange de physique grossière et de réglage fin sur des données réelles — pourrait devenir un pont entre le monde des cibles protéiques et celui, moins exploré, des acides nucléiques. Car si nous apprenons à faire entrer de manière fiable des médicaments directement dans les « garages » de l'ADN, s'ouvrira la voie à des thérapies pour des maladies aujourd'hui considérées comme incurables.
Deux tiers de tous les médicaments approuvés ciblent des protéines, et seuls quelques-uns visent directement l'ADN ou l'ARN. Pourtant, chaque cellule humaine contient environ deux mètres d'ADN, empaqueté dans un noyau d'un micromètre — comme si un fil de la longueur d'un terrain de football était replié en un pois.
Dans le roman « Évolution » de Greg Bear, le génie génétique du futur permet de concevoir des molécules qui s'insèrent directement dans les hélices d'ADN et réécrivent l'hérédité à la volée — c'est à peu près le problème que résolvent les programmes d'amarrage modernes.