Les tauopathies ont longtemps été considérées comme des maladies du cerveau adulte : la protéine tau s'accumule, les neurones meurent, la démence s'installe. Mais de plus en plus de données indiquent que la tau pathogène peut nuire aussi aux stades précoces, lorsque le cerveau est en construction. À côté de ce travail, notre archive contient des études sur l'atrophie cérébrale dans la maladie d'Alzheimer, sur les cartes génétiques du cancer et sur la façon dont les réseaux de neurones lisent les dossiers médicaux. Toutes cherchent des signaux précoces de la maladie, mais presque aucune ne s'intéresse à l'étape du développement des circuits neuronaux. Cet article comble cette lacune : il montre que la tau mutante P301L casse l'architecture du cerveau de la drosophile avant même l'apparition des signes de dégénérescence.
Les auteurs ont créé des mouches transgéniques chez lesquelles la protéine tau humaine, soit de type sauvage, soit porteuse de la mutation P301L associée à la démence frontotemporale héréditaire, est exprimée dans les neurones. Les deux variants ont été marqués par la protéine fluorescente verte eGFP afin de suivre leur localisation dans le cerveau vivant. Les mouches étaient élevées sur un milieu standard, et pour les tests comportementaux, on a utilisé un système automatique de suivi de l'activité, enregistrant les mouvements par le franchissement de faisceaux infrarouges. Le sommeil était défini comme une période continue d'immobilité d'au moins cinq minutes. Pour évaluer les troubles moteurs, on a employé un test de géotaxisme négatif : les mouches étaient placées dans un tube et l'on mesurait combien d'individus, en 30 secondes, montaient de 10 centimètres vers le haut. La structure du cerveau a été étudiée sur des coupes colorées, et les formes pathologiques de tau ont été isolées à l'aide du détergent sarcosyl, qui ne dissout pas la protéine agrégée.
L'expression de la tau mutante P301L dans les neurones de la drosophile a entraîné une hyperphosphorylation de la protéine, un signe clé des tauopathies. Chez les mouches, la durée de vie a diminué : la survie médiane a chuté de 15 % par rapport au contrôle. Le sommeil a été perturbé : le temps total de sommeil a diminué d'environ moitié, tandis que l'activité diurne et nocturne a plus que doublé. Avec l'âge, des troubles moteurs sont apparus : au 30e jour de vie, la capacité des mouches à grimper avait diminué de 70 %. L'analyse histologique a révélé une neurodégénérescence progressive : au 60e jour, presque toutes les mouches P301L présentaient des vacuoles dans le cerveau, des cavités à la place des neurones morts. Mais le plus inattendu fut l'atteinte du développement des corps pédonculés, les structures responsables de l'apprentissage et de la mémoire. Chez les mouches exprimant P301L dès l'éclosion, les axones des cellules de Kenyon ne formaient pas de lobes normaux, et ce défaut n'apparaissait pas si l'expression était activée seulement à l'âge adulte. La tau mutante frappe donc le cerveau en développement indépendamment de son rôle dans la dégénérescence.
Ce travail montre que les tauopathies comportent deux phases : une phase précoce, liée à un défaut de formation des circuits neuronaux, et une phase tardive, liée à la dégénérescence. Les études voisines de notre archive se concentrent sur les pathologies de l'adulte : atrophie cérébrale, génétique du cancer, analyse des dossiers médicaux. Ici, pour la première fois au niveau de l'organisme entier, il est démontré que la tau mutante P301L peut casser l'architecture du cerveau en cours de développement. Cela change notre représentation du moment où la maladie commence et ouvre une fenêtre d'intervention bien avant l'apparition des symptômes.
Le modèle sur la drosophile permet de tester rapidement des médicaments et des gènes modificateurs. À l'avenir, on pourra étudier en détail quelles voies de signalisation le récepteur 5-HT7 active dans les neurones et trouver des cibles plus spécifiques. Il serait également prometteur d'examiner si la tau mutante affecte le développement du cerveau chez les mammifères, et si l'on peut inverser les défauts précoces en commençant le traitement à temps.
Les résultats sont importants pour la neurobiologie du développement, les recherches sur les tauopathies et la mise au point de médicaments contre la démence. Ils fournissent aussi un outil pour cribler des composés capables de modifier la pathologie tau.
Vérifier si l'effet protecteur du blocage de 5-HT7 persiste chez des souris atteintes de tauopathie. Déterminer quelles kinases phosphorylent précisément la tau dans le modèle drosophile et comment cela est lié à la perturbation de la croissance des axones.
Dans le domaine des tauopathies, la question de savoir quelle forme de tau est toxique reste non résolue : oligomères solubles, fibrilles ou agrégats intermédiaires. Ce travail montre que l'accumulation pathologique de tau peut être mesurée et modifiée, mais il ne détermine pas la structure toxique exacte. Reste aussi un mystère : pourquoi certains neurones sont plus vulnérables que d'autres, et comment les troubles précoces du développement sont liés à la dégénérescence tardive.
Les corps pédonculés de la drosophile doivent leur nom à leur ressemblance avec un chapeau de champignon. Ils ne comptent que quelques milliers de neurones, mais ils gouvernent des comportements complexes, notamment l'apprentissage et la mémoire. Chez les mouches porteuses de la tau mutante, ces structures peuvent être totalement absentes, alors que les neurones eux-mêmes restent vivants.
L'idée que la neurodégénérescence commence bien avant les symptômes fait écho au roman de Daniel Keyes « Des fleurs pour Algernon », où le déclin intellectuel du héros est présenté comme la destruction progressive de connexions neuronales autrefois formées.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.