Le chantier bat son plein : les neurones posent leurs prolongements comme des maçons montent des murs. Mais une erreur s'est glissée dans les plans. La protéine tau, qui sert normalement d'échafaudage au squelette cellulaire, se met, sous sa forme mutante, à dicter de mauvaises dimensions. Dans le cerveau de la drosophile, où la tau humaine portant la mutation P301L est active dès la naissance, l'édifice sort de travers avant même que les occupants n'emménagent.
On croyait jusqu'ici que les tauopathies étaient des maladies du cerveau adulte : la protéine s'accumule, les neurones meurent, la démence s'installe. Mais un nouveau travail mené sur la drosophile montre que la tau mutante P301L frappe le cerveau en développement indépendamment de son rôle dans la dégénérescence. Chez les mouches qui expriment cette protéine dès l'éclosion, les axones des cellules de Kenyon ne forment pas les lobes normaux des corps pédonculés, centres de l'apprentissage et de la mémoire. En revanche, lorsque l'expression n'était activée qu'à l'âge adulte, le défaut n'apparaissait pas. La protéine perturbe donc bien la phase de construction.
Mais il y a aussi une bonne nouvelle : ce défaut de construction peut être réparé. Les chercheurs ont bloqué le récepteur de la sérotonine 5-HT7, sorte de « coup de sifflet du chef de chantier » qui transmet les signaux à l'intérieur de la cellule. La suppression génétique ou pharmacologique de ce récepteur a sauvé les mouches des défauts comportementaux et structuraux, et a aussi réduit l'accumulation des formes pathologiques de la tau. Les mouches porteuses de la protéine mutante ayant reçu ce blocage vivaient plus longtemps, dormaient mieux et grimpaient vers le haut presque comme des mouches saines.
Les corps pédonculés de la drosophile doivent leur nom à leur ressemblance avec un chapeau de champignon. Ils ne comptent que quelques milliers de neurones, mais ils gouvernent des comportements complexes, notamment l'apprentissage et la mémoire. Chez les mouches porteuses de la tau mutante, ces structures peuvent être totalement absentes, alors que les neurones eux-mêmes restent vivants.
L'idée que la neurodégénérescence commence bien avant les symptômes fait écho au roman de Daniel Keyes « Des fleurs pour Algernon », où le déclin intellectuel du héros est présenté comme la destruction progressive de connexions neuronales autrefois formées.
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