Le chantier bat son plein : les neurones posent leurs prolongements comme des maçons montent des murs. Mais une erreur s'est glissée dans les plans. La protéine tau, qui sert normalement d'échafaudage au squelette cellulaire, se met, sous sa forme mutante, à imposer de mauvaises dimensions. Dans le cerveau de la drosophile, où la tau humaine portant la mutation P301L est active dès la naissance, le bâtiment sort de travers avant même que les occupants n'y emménagent.
On croyait autrefois que les tauopathies étaient des maladies du cerveau mûr : la protéine s'accumule, les neurones meurent, la démence s'installe. Or un nouveau travail sur la drosophile montre que la tau mutante P301L frappe le cerveau en développement indépendamment de son rôle dans la dégénérescence. Chez les mouches qui expriment cette protéine dès l'éclosion, les axones des cellules de Kenyon ne forment pas les lobes normaux des corps pédonculés, ces centres de l'apprentissage et de la mémoire. En revanche, quand l'expression n'était activée qu'à l'âge adulte, aucun défaut n'apparaissait. La protéine casse donc précisément l'étape de la construction.
Il y a pourtant une bonne nouvelle : ce défaut de construction peut être corrigé. Les chercheurs ont bloqué le récepteur de la sérotonine 5-HT7, sorte de « coup de sifflet du chef de chantier » moléculaire qui transmet les signaux à l'intérieur de la cellule. L'inhibition génétique ou pharmacologique de ce récepteur a épargné aux mouches les défauts comportementaux et structuraux, et a aussi réduit l'accumulation des formes pathologiques de la tau. Les mouches porteuses de la protéine mutante, une fois le blocage effectué, vivaient plus longtemps, dormaient mieux et grimpaient vers le haut presque comme des mouches saines.
Ce travail change notre idée du moment où la maladie commence. On cherchait autrefois les signaux précoces dans le cerveau adulte ; on voit désormais que la fenêtre d'intervention s'ouvre bien avant les symptômes, à un stade où les circuits neuronaux ne font que se tracer. Le modèle drosophile permet de tester rapidement des médicaments et des gènes modificateurs. À l'avenir, on pourra étudier en détail les voies de signalisation que le récepteur 5-HT7 active précisément dans les neurones, et trouver des cibles plus spécifiques. Et aussi vérifier si l'effet protecteur persiste chez des souris atteintes de tauopathie.
La construction du cerveau n'est pas un événement ponctuel, mais un processus qui se poursuit toute la vie. Une erreur dans les plans, commise au début, peut ne se manifester que des décennies plus tard. Mais si on la repère et la corrige à temps, le bâtiment tiendra.
Les corps pédonculés de la drosophile doivent leur nom à leur ressemblance avec un chapeau de champignon. Ils ne comptent que quelques milliers de neurones, mais ils gouvernent des comportements complexes, notamment l'apprentissage et la mémoire. Chez les mouches porteuses de la tau mutante, ces structures peuvent être totalement absentes, alors que les neurones eux-mêmes restent vivants.
L'idée que la neurodégénérescence commence bien avant les symptômes fait écho au roman de Daniel Keyes « Des fleurs pour Algernon », où le déclin intellectuel du héros est présenté comme la destruction progressive de connexions neuronales autrefois formées.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.