Se suele explicar el envejecimiento cerebral por la disfunción de las neuronas, y la mayoría de los intentos de rejuvenecimiento se dirigen precisamente a ellas. Sin embargo, en el cerebro hay otras células que influyen en el funcionamiento de las redes neuronales. Los oligodendrocitos, conocidos como productores de la vaina de mielina, permanecieron mucho tiempo en la sombra. Mientras tanto, secretan proteínas de la matriz extracelular, que rodea a las neuronas y gobierna su plasticidad. El trabajo se sitúa un tanto al margen de las investigaciones vecinas: estas estudian o bien la actividad eléctrica del cerebro, o bien los mecanismos vasculares e inmunes del envejecimiento, mientras que aquí el centro de atención es la composición molecular del espacio intercelular y su influencia sobre la memoria.
Para ver los cambios asociados a la edad en los oligodendrocitos, se compararon los hipocampos de ratones jóvenes (3 meses) y viejos (24 meses). Se emplearon tres enfoques: secuenciación de ARN de núcleos individuales, espectrometría de masas de proteínas y secuenciación masiva de ARN de oligodendrocitos aislados por el marcador O4. Después, en ratones jóvenes se elevó artificialmente el nivel de la proteína HAPLN2 con un lentivirus bajo el control del promotor oligodendrocitario CNP. En los ratones viejos, en cambio, se redujo con un virus adenoasociado que transporta ARN cortos en horquilla. La memoria se evaluó en un laberinto acuático de brazos radiales y en una prueba de reconocimiento de objetos nuevos. Además, se registraron las respuestas eléctricas de las neuronas en cortes de cerebro.
El envejecimiento de los oligodendrocitos va acompañado de una amplia reorganización de la matriz extracelular: crece la expresión de genes y proteínas responsables de su estructura. Entre ellas destaca HAPLN2, una proteína que se acumula en la zona de los nódulos de Ranvier, donde el impulso nervioso salta de un tramo del axón a otro. En ratones viejos y en personas su nivel en el hipocampo está elevado, sobre todo en las zonas CA2 y CA3. El aumento de HAPLN2 en ratones jóvenes provocó un deterioro de la memoria espacial y de la memoria de objetos, y además alteró el funcionamiento de genes relacionados con la transmisión sináptica. La reducción de HAPLN2 en ratones viejos produjo el efecto contrario: mejoró la memoria, disminuyó la hiperexcitabilidad de las neuronas CA3 y bajó de forma coordinada la expresión de muchos genes de la matriz. Es importante que la actividad de la microglía no cambió, lo que indica un mecanismo independiente de la inflamación.
El trabajo muestra por primera vez que los oligodendrocitos, a través de la matriz extracelular, controlan activamente el envejecimiento cognitivo, y no solo lo padecen. Esto desplaza el foco desde las neuronas hacia el entorno intercelular como diana terapéutica. A diferencia de las investigaciones vecinas, que consideran el cerebro como una red eléctrica o vascular, aquí se demuestra una relación de causa y efecto entre una sola proteína de la matriz y la conducta. Este enfoque puede extenderse a otras proteínas de la matriz y a otras regiones del cerebro.
El siguiente paso es entender cómo influye exactamente HAPLN2 en la transmisión sináptica: si a través de la rigidez mecánica de la matriz, a través de receptores de señalización o por ambas vías. Será útil estudiar su papel en otras partes del cerebro, por ejemplo en la corteza, y en modelos de enfermedades neurodegenerativas, donde ya se han observado cambios en HAPLN2. Es posible que aparezcan moléculas pequeñas capaces de reducir su nivel de forma selectiva.
Los resultados pueden influir en la gerontología, en la neurobiología de la memoria, en el desarrollo de terapias para el alzhéimer y el párkinson, y también en la comprensión del papel de la matriz extracelular en la plasticidad cerebral.
Comprobar si el efecto se mantiene en ratones hembra y en otras especies. Investigar cómo interactúa HAPLN2 con los receptores de las neuronas y cómo modifica su excitabilidad.
Para la neurobiología del envejecimiento, la pregunta clave es qué factores no celulares desencadenan la cascada del declive cognitivo. El trabajo muestra que la matriz extracelular puede ser el eslabón primario y no una consecuencia. Esto conecta el envejecimiento con el problema fundamental de la regulación de la plasticidad sináptica y abre nuevas dianas de intervención.
Los nódulos de Ranvier, donde se acumula HAPLN2, son intervalos en la vaina de mielina de alrededor de un micrómetro de longitud. Justo allí el impulso nervioso «salta», acelerándose decenas de veces. En las personas mayores estos tramos son menos numerosos y la señal se ralentiza.
En la novela de Greg Egan «Ciudad permutación», los protagonistas controlan su propia bioquímica para cambiar de personalidad. Las manipulaciones de la matriz extracelular, como las de este trabajo, son el primer paso para influir en la memoria a través del entorno molecular de las neuronas y no a través de las neuronas mismas.
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