El envejecimiento va acompañado de una acumulación de daños y disfunciones celulares, entre las que se distinguen la alteración del metabolismo del NAD+ y el aumento del número de células senescentes. Ambos procesos están íntimamente ligados: las células senescentes secretan factores inflamatorios y pueden agotar el NAD+ de los tejidos. Investigaciones anteriores mostraron que en las células que envejecen aumenta la expresión de NAMPT, pero seguía sin estar claro cómo influye eso en el metabolismo del NAD+. El trabajo está bastante apartado: casi no tiene vecinos cerca, y los más próximos tratan el uso de plasma en la extracción de hierbas, el diseño de péptidos y la memoria cerebral. Aquí la escala es otra: no moléculas o fenómenos aislados, sino la regulación sistémica del envejecimiento a través de un nodo metabólico.
En los experimentos se usaron fibroblastos humanos IMR90, que se llevaban al estado de senescencia mediante irradiación, el oncogén HRAS o fármacos quimioterapéuticos. Para evaluar el metabolismo del NAD+ se empleó marcaje isotópico: las células se alimentaban con nicotinamida con deuterio y se seguía su conversión en NAD+ y a la inversa. La activación de NAMPT se realizó con el compuesto SBI-0802162, derivado de SBI-797812. En ratones C57BL/6J de distintas edades (3, 18 y 20 meses) se evaluaron los niveles de NAD+ en los tejidos, los cambios transcriptómicos, los marcadores de senescencia y los indicadores funcionales (índice de fragilidad, rotarod). La combinación del activador con nicotinamida se añadió al pienso durante un periodo de hasta 12 semanas.
En las células senescentes el nivel de NAMPT está elevado, pero la velocidad de síntesis y de consumo de NAD+ es menor. Esto crea una reserva enzimática «dormida». El activador SBI-0802162 multiplicaba por 2,7 el NAD+ en las células senescentes (frente a 1,9 veces en las proliferantes), alteraba la respiración mitocondrial y reducía de forma selectiva la viabilidad de las células que envejecen, sin afectar a las normales. En los ratones el activador agotaba la nicotinamida en sangre, por lo que se combinó con nicotinamida de la dieta. Esa combinación elevaba el NAD+ en músculo y corazón, suprimía los programas inflamatorios e interferónicos asociados a la edad (sobre todo en hígado y músculo) y reducía el nivel del marcador de senescencia p16Ink4a. En los ratones viejos la combinación frenaba el avance de la fragilidad y conservaba la función motora en el rotarod, a la vez que reducía la masa corporal y el consumo de alimento sin signos de toxicidad.
El trabajo muestra por primera vez que las células senescentes poseen un acervo excesivo pero desaprovechado de NAMPT, que puede activarse para eliminar selectivamente esas células. A diferencia de los trabajos vecinos, donde se estudian moléculas o fenómenos concretos, aquí se propone una estrategia sistémica que une la terapia metabólica y la celular del envejecimiento. La combinación del activador de NAMPT con nicotinamida supera la limitación de sustrato y produce un efecto más coherente en distintos tejidos que cada agente por separado.
El tema puede avanzar hacia el esclarecimiento del mecanismo exacto de muerte de las células senescentes al activar NAMPT: si la disfunción mitocondrial es causa o consecuencia, y qué tipo de muerte celular interviene. También habrá que estudiar cómo afecta la combinación al apetito y a la masa corporal, y determinar las dosis óptimas para un uso prolongado. Es posible desarrollar activadores de NAMPT más específicos y con menor influencia sobre la conducta alimentaria.
Los resultados pueden influir en la gerontología, en el desarrollo de senolíticos y en el tratamiento de enfermedades asociadas a la edad relacionadas con la inflamación y los trastornos metabólicos.
Es necesario realizar estudios a largo plazo en ratones con grupos separados para cada agente, medir el flujo de NAD+ y los metabolitos secundarios de la nicotinamida, y evaluar la composición corporal y el gasto energético.
El trabajo aborda el problema fundamental de la heterogeneidad de las células senescentes y su dependencia metabólica. El descubrimiento de la reserva enzimática «dormida» de NAMPT plantea la pregunta de qué otros nodos metabólicos pueden ser vulnerables en las células que envejecen. Además, sigue sin resolverse por qué NAMPT se acumula pero no funciona, y cómo se relaciona eso con la retroalimentación del NAD+.
Las células senescentes, pese a su «vejez», contienen más enzima NAMPT que las jóvenes, pero la aprovechan con menos eficacia: como una biblioteca con un fondo enorme y la sala de lectura cerrada.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.