En un hígado fibrótico ocurre algo parecido a lo que sucede en una ciudad tras un asedio prolongado: surgen barrios donde la vida se ha detenido. En lugar de células que trabajan hay tejido cicatricial, y dentro de él se esconden macrófagos senescentes. Estas células han dejado de dividirse, pero no se han retirado a descansar: segregan sustancias que empujan a sus vecinas a fabricar todavía más cicatriz y ahuyentan a las patrullas inmunitarias. Existen fármacos contra ellas, pero actúan como un bombardeo de saturación: matan tanto a las senescentes como a las sanas y provocan efectos secundarios graves.
Los autores del trabajo encontraron la manera de golpear con precisión. En la superficie de los macrófagos dañinos del tejido fibrótico del hígado y los pulmones hay una proteína, la P-selectina, que funciona como una placa identificativa en la puerta. Para ella encontraron una llave: el fucoidán, un polisacárido de las algas pardas que se une con fuerza a esa proteína. Con el fucoidán fabricaron nanopartículas y las cargaron con dos tipos de fármacos: el senolítico navitoclax, que mata las células senescentes, y el senomórfico dBET6, que frena sus secreciones dañinas. Las partículas se administraron a ratones con fibrosis hepática o pulmonar. Se acumulaban justo en el órgano enfermo y, dentro de él, en los macrófagos senescentes con P-selectina, sin tocar otras células.
El resultado fue doble. En primer lugar, las nanopartículas redujeron el depósito de colágeno y el número de fibroblastos activados igual de bien que el fármaco libre, pero sin los efectos secundarios graves: la caída de neutrófilos y plaquetas, la pérdida de peso y la muerte de los animales. En segundo lugar, tras eliminar los macrófagos senescentes volvieron al tejido las células dendríticas y los linfocitos T, y el perfil de moléculas señalizadoras pasó de antiinflamatorio a inmunoestimulante. En modelos de cáncer de hígado y de pulmón cultivados sobre un sustrato fibrótico, las nanopartículas combinadas con inmunoterapia provocaron una reducción sostenida de los tumores y prolongaron la vida de los ratones, mientras que sin nanopartículas los tumores no respondían al tratamiento.
La secuenciación de células individuales mostró que la diana es una población peculiar de macrófagos que reúne rasgos de senescencia y de macrófagos asociados a lípidos. Estas células liberan moléculas inmunosupresoras y viven junto a fibroblastos activados, desplazando a las células T. Fueron precisamente ellas las comandantes del asedio, las que mantenían el tejido cicatricial en estado de guerra contra el sistema inmunitario. Al golpearlas con precisión, los autores levantaron el bloqueo y permitieron que las células inmunitarias regresaran a la ciudad.
Por ahora se trata de un trabajo en ratones, pero abre un camino directo hacia los ensayos clínicos. Si en la biopsia de pacientes con fibrosis hepática o pulmonar aparecen macrófagos senescentes positivos para P-selectina como estos, se podrá seleccionarlos para el tratamiento. Y en oncología, las nanopartículas pueden ampliar el grupo de pacientes que se benefician de la inmunoterapia al derribar la barrera fibrótica. El francotirador está listo; solo falta probarlo en personas.
El fucoidano es un polisacárido de las algas pardas que durante siglos se usó en la medicina popular de Asia Oriental. Ahora sirve como sistema de guiado para las nanopartículas, porque se une firmemente a la P-selectina en la superficie de las células.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.