La fibrosis hepática y pulmonar sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo, y apenas existen fármacos capaces de detener la cicatrización. Junto a este trabajo, en el archivo hay estudios sobre cómo las células engullen partículas, cómo el tumor construye su propio árbol genealógico, cómo las células centinela tienden una trampa al cáncer, así como sobre sensores magnéticos para la célula viva y sobre cómo los neutrones matan de distinta manera a las células cancerosas. Estos trabajos comparten el interés por los mecanismos celulares de la enfermedad y por las formas de intervención dirigida. Este artículo está apartado: su vecino más cercano por significado se encuentra a una distancia de 0.501, y no hay ningún trabajo inmediatamente al lado. Forma parte de un grupo temático en el que se mencionan bacterias, células madre, células y la paradoja de Braess en biología, pero el grupo en sí es disperso. Por eso el artículo llena un vacío: antes de él, nadie había combinado la administración dirigida de fármacos con un estado concreto de los macrófagos senescentes en el nicho fibrótico.
Primero, en 58 muestras de hígado y pulmón fibróticos humanos, se comprobó mediante inmunofluorescencia múltiple qué células portaban P-selectina y, al mismo tiempo, signos de senescencia: la proteína p21, la ausencia del marcador de división Ki67 y la laminina B1 reducida. Después se crearon nanopartículas de fucoidano sulfatado, que se une firmemente a la P-selectina, y se cargaron con dos tipos de fármacos: el senolítico navitoclax, que mata las células senescentes, y el senomórfico dBET6, que suprime sus secreciones dañinas. Para comparar, se fabricaron partículas de dextrano, que no se une a la P-selectina. Las partículas se administraron a ratones con fibrosis hepática (inducida por tetracloruro de carbono) o pulmonar (inducida por bleomicina) y se siguió su acumulación mediante el colorante verde de indocianina. Para entender qué células concretas absorbían las partículas, se aislaron células de los órganos fibróticos según la P-selectina de superficie y la actividad de la beta-galactosidasa asociada a la senescencia, y luego se analizaron mediante secuenciación de ARN de células individuales.
En el tejido fibrótico humano y murino, la P-selectina apareció en un subconjunto de células senescentes, y el patrón coincidió en hígado y pulmón. Las nanopartículas con fucoidano se acumularon precisamente en el órgano enfermo: en el hígado cuando había fibrosis hepática, y en los pulmones cuando había fibrosis pulmonar. A nivel celular, llegaron a los macrófagos senescentes con signos de P-selectina y beta-galactosidasa, pero no a otras células. Ambos tipos de nanopartículas redujeron el depósito de colágeno y el número de fibroblastos activados, y el efecto no fue peor que el del fármaco libre, aunque las nanopartículas solo afectaron a una pequeña proporción de células. Lo principal: desaparecieron los efectos secundarios graves de los fármacos libres, como la caída de neutrófilos y plaquetas, la pérdida de peso y la muerte de los animales. La secuenciación de células individuales mostró que la diana es una población particular de macrófagos que combina rasgos de senescencia y de macrófagos asociados a lípidos. Estas células liberan moléculas inmunosupresoras y viven junto a fibroblastos activados, desplazando a las células T. Tras eliminar esos macrófagos, al tejido regresaron las células dendríticas y los linfocitos T CD4+ y CD8+, y el perfil de citocinas pasó de antiinflamatorio a inmunoestimulante. En modelos de cáncer de hígado y de pulmón cultivados sobre un sustrato fibrótico, las nanopartículas combinadas con inmunoterapia provocaron una reducción persistente de los tumores y prolongaron la vida de los ratones, mientras que sin nanopartículas los tumores no respondían al tratamiento.
El trabajo se distingue de sus vecinos en el archivo porque no se limita a describir estados celulares o mecanismos de la enfermedad, sino que ofrece una tecnología lista para actuar de forma dirigida sobre una población patógena concreta. Los estudios cercanos examinan los procesos celulares por separado: cómo la célula engulle partículas, cómo evoluciona el tumor, cómo las células inmunitarias reconocen al enemigo. Aquí, en cambio, se demuestra por primera vez que se puede combinar un marcador de superficie (la P-selectina) con un estado de senescencia y, gracias a ello, destruir de forma selectiva los macrófagos patógenos sin tocar los beneficiosos. Es la primera prueba de la idea de que los senolíticos pueden volverse seguros si se dirigen al nicho adecuado en lugar de repartirse por todo el organismo.
El siguiente paso es comprobar si el mismo enfoque funciona en la fibrosis de otros órganos, como los riñones o el corazón, y hasta qué punto es seguro en uso prolongado. Una cuestión aparte: si la P-selectina puede servir como marcador para seleccionar a los pacientes a quienes ayudará esta terapia. Si se logra demostrar que las personas con un alto contenido de macrófagos senescentes positivos para P-selectina tienen peor pronóstico, se abrirá el camino hacia un tratamiento personalizado. También conviene estudiar si aparecerá resistencia con cursos repetidos y cómo se comportan las nanopartículas en el organismo humano, y no en el de ratón.
La tecnología puede cambiar el tratamiento de las enfermedades crónicas de hígado y pulmón, donde hoy la fibrosis es irreversible. En oncología, puede ampliar el grupo de pacientes que se benefician de la inmunoterapia al eliminar la barrera fibrótica.
Los próximos experimentos son las pruebas en animales grandes para evaluar la toxicidad y el ajuste de la dosis. En paralelo, hay que desarrollar una prueba diagnóstica de macrófagos positivos para P-selectina en la biopsia, para seleccionar a los pacientes de los ensayos clínicos.
En la biología del envejecimiento sigue sin resolverse la pregunta de qué células senescentes son dañinas y cuáles beneficiosas. Este trabajo muestra que el daño se concentra en una pequeña población de macrófagos con un marcador de superficie determinado, y ofrece una herramienta para estudiarla. También queda abierto cómo interactúan los macrófagos senescentes con los fibroblastos y las células T en el nicho, y por qué precisamente ellos se vuelven resistentes al ataque inmunitario.
El fucoidano es un polisacárido de las algas pardas que durante siglos se usó en la medicina popular de Asia Oriental. Ahora sirve como sistema de guiado para las nanopartículas, porque se une firmemente a la P-selectina en la superficie de las células.
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