Durante mucho tiempo, las tauopatías se consideraron enfermedades del cerebro maduro: la proteína tau se acumula, las neuronas mueren y llega la demencia. Pero cada vez más datos indican que la tau patogénica puede dañar también en etapas tempranas, cuando el cerebro apenas se está construyendo. Junto a este trabajo, en nuestro archivo hay investigaciones sobre la contracción del cerebro en la enfermedad de Alzheimer, sobre mapas genéticos del cáncer y sobre cómo las redes neuronales leen historias clínicas. Todas buscan señales tempranas de la enfermedad, pero casi nadie mira la etapa de desarrollo de los circuitos neuronales. Este artículo llena ese hueco: muestra que la tau mutante P301L rompe la arquitectura del cerebro de la mosca de la fruta incluso antes de que aparezcan signos de degeneración.
Los autores crearon moscas transgénicas que expresan en sus neuronas la proteína tau humana, ya sea de tipo silvestre o con la mutación P301L, asociada a la demencia frontotemporal hereditaria. Ambas variantes se marcaron con la proteína fluorescente verde eGFP para seguir su localización en el cerebro vivo. Las moscas se mantuvieron en medio estándar, y para las pruebas conductuales se utilizó un sistema automático de monitoreo de actividad que registra los movimientos mediante el cruce de rayos infrarrojos. El sueño se definió como un período continuo de inmovilidad de al menos cinco minutos. Para evaluar los trastornos motores se empleó la prueba de geotaxis negativa: las moscas se colocaron en un tubo y se midió cuántos individuos subían 10 centímetros en 30 segundos. La estructura del cerebro se estudió en cortes teñidos, y las formas patológicas de tau se aislaron con el detergente sarcosilo, que no disuelve la proteína agregada.
La expresión de la tau mutante P301L en las neuronas de la mosca de la fruta provocó la hiperfosforilación de la proteína, un signo clave de las tauopatías. La esperanza de vida de las moscas se redujo: la mediana de supervivencia cayó un 15% en comparación con el control. El sueño se alteró: el tiempo total de sueño disminuyó aproximadamente a la mitad, y la actividad diurna y nocturna aumentó más del doble. Con la edad aparecieron trastornos motores: al día 30 de vida, la capacidad de las moscas para trepar se redujo un 70%. El análisis histológico reveló una neurodegeneración progresiva: al día 60, casi todas las moscas con P301L tenían vacuolas en el cerebro, cavidades en el lugar de las neuronas muertas. Pero lo más inesperado fue la alteración del desarrollo de los cuerpos pedunculados, las estructuras responsables del aprendizaje y la memoria. En las moscas que expresaban P301L desde la eclosión, los axones de las células de Kenyon no formaban lóbulos normales, y este defecto no aparecía si la expresión se activaba solo en la edad adulta. Es decir, la tau mutante golpea al cerebro en desarrollo de forma independiente de su papel en la degeneración.
El trabajo muestra que las tauopatías tienen dos fases: una temprana, relacionada con la alteración de la formación de los circuitos neuronales, y otra tardía, relacionada con la degeneración. Los estudios vecinos en nuestro archivo se centran en patologías adultas: contracción del cerebro, genética del cáncer, análisis de registros médicos. Aquí, en cambio, se demuestra por primera vez a nivel de organismo completo que la tau mutante P301L puede romper la arquitectura del cerebro durante el desarrollo. Esto cambia la idea de cuándo comienza la enfermedad y abre una ventana para intervenir mucho antes de que aparezcan los síntomas.
El modelo en la mosca de la fruta permite probar rápidamente fármacos y genes modificadores. En el futuro se podrá estudiar en detalle qué rutas de señalización activa exactamente el receptor 5-HT7 en las neuronas y encontrar dianas más específicas. También es prometedor investigar si la tau mutante afecta el desarrollo del cerebro en mamíferos y si es posible revertir los defectos tempranos cuando el tratamiento se inicia a tiempo.
Los resultados son importantes para la neurobiología del desarrollo, la investigación de las tauopatías y el desarrollo de fármacos contra la demencia. También ofrecen una herramienta para el cribado de compuestos capaces de modificar la patología de tau.
Comprobar si el efecto protector del bloqueo de 5-HT7 se mantiene en ratones con tauopatía. Determinar qué quinasas exactamente fosforilan la tau en el modelo de la mosca de la fruta y cómo se relaciona esto con la alteración del crecimiento de los axones.
En el campo de las tauopatías sigue sin resolverse la cuestión de qué forma de tau es tóxica: oligómeros solubles, fibrillas o agregados intermedios. Este trabajo muestra que la acumulación patológica de tau se puede medir y modificar, pero no determina la estructura tóxica exacta. También sigue siendo un misterio por qué unas neuronas son más vulnerables que otras y cómo se relacionan las alteraciones tempranas del desarrollo con la degeneración tardía.
Los cuerpos pedunculados de la mosca de la fruta reciben ese nombre por su parecido con el sombrero de una seta. Están formados por solo unos miles de neuronas, pero se encargan de comportamientos complejos, incluidos el aprendizaje y la memoria. En las moscas con tau mutante, estas estructuras pueden faltar por completo, aunque las neuronas sigan vivas.
La idea de que la neurodegeneración comienza mucho antes de los síntomas resuena con la novela de Daniel Keyes «Flores para Algernon», donde el declive intelectual del protagonista se muestra como la destrucción gradual de conexiones neuronales que alguna vez se formaron.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.