En una orquesta que lleva años tocando la misma sinfonía, los músicos empiezan poco a poco a desafinar: cada uno va por su cuenta, aunque las notas sigan siendo las mismas. Algo parecido describe lo que les ocurre a las células con el envejecimiento. Los científicos han propuesto una forma de medir ese desajuste: hasta qué punto cada célula sigue con exactitud el programa común de expresión de los genes.
El nuevo método no necesita marcadores de envejecimiento definidos de antemano. Para cada célula se calcula cuánto se desvía la expresión de cada gen del valor predicho que el modelo aprende a partir de toda la población celular. El ruido técnico de la secuenciación se tiene en cuenta por separado. En las simulaciones, los cambios coordinados casi no aumentaban la descoordinación, mientras que el ruido independiente sí la aumentaba. Esto significa que la medida capta precisamente la pérdida de coordinación, y no un cambio de programa.
En la médula ósea de ratón y de humano, la descoordinación crecía de forma monótona con la edad en las células madre y progenitoras hematopoyéticas, pero no en las células diferenciadas terminalmente. En ratones de 30 meses es en promedio un 40% mayor que en los de un mes, y en los monocitos no se da ese aumento. En las células T, la descoordinación era mayor en los clones grandes y en los tumores de alto grado de malignidad, y disminuía después de la inmunoterapia. En el riñón y el hígado el panorama es similar: con la edad las células tocan cada vez más fuera de compás, sobre todo en aquellas zonas donde hay una renovación activa.
Los genes que pierden precisión de expresión están enriquecidos en rutas de mantenimiento del genoma y de la proteostasis, mientras que los genes que se activan en células muy descoordinadas lo están en programas inflamatorios y fibróticos. Esto vincula el desajuste molecular con el declive funcional de los tejidos. Antes no estaba claro si era posible separar la pérdida de precisión de los cambios coordinados de estado. Ahora se ha entendido que la descoordinación es una propiedad medible e independiente, que aumenta con la edad en los compartimentos regenerativos, correlaciona con la edad mitótica y la inestabilidad genómica, y puede disminuir después de una terapia.
El método puede aplicarse a cualquier dato de célula única sin reentrenamiento. Esto abre el camino a una evaluación del envejecimiento celular sin marcadores en los atlas de células individuales. La orquesta sigue tocando, pero ahora tenemos la partitura para oír quién se sale del compás.
En las células madre hematopoyéticas de ratón, la descoordinación crece con la edad de forma casi lineal: en los ratones de 30 meses es, en promedio, un 40% mayor que en los de 1 mes. En cambio, en los monocitos terminalmente diferenciados no hay tal aumento, aunque también envejezcan.
En la novela de Greg Egan «Ciudad permutación», las personas digitalizan su conciencia, pero se topan con el problema de la degradación de las copias por la acumulación de errores aleatorios. Una idea parecida está en la base de este trabajo: el envejecimiento celular puede verse como una pérdida gradual de la precisión al reproducir el programa, y no solo como un cambio del propio programa.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.