El trabajo está en un terreno aparte: casi no tiene vecinos, y el más cercano queda a una distancia de 0.59. Alrededor se encuentran estudios del envejecimiento a través de la metilación, los paisajes celulares y la pérdida de coordinación en redes génicas. La mayoría de los vecinos estudia o bien la composición de las poblaciones celulares, o bien los desplazamientos coordinados de la expresión, pero no intenta separar la pérdida de precisión al ejecutar el programa del cambio del propio programa. Este artículo llena ese hueco: propone una medida cuantitativa precisamente del desajuste, y no del cambio de estado.
Para cada célula, los autores evalúan cuánto se desvía la expresión de cada gen respecto al valor predicho, que se calcula a partir del resto del transcriptoma mediante un modelo regularizado. El ruido técnico de la secuenciación se tiene en cuenta con un modelo de muestreo de UMI del método SAVER. La descoordinación de una célula es la desviación cuadrática media entre genes, normalizada por la variación esperada. El método no requiere agrupamiento ni marcadores predefinidos. La validación se llevó a cabo en simulaciones con una señal programática coordinada o ruido independiente añadidos, en datos alelo-específicos de ratones híbridos, en células tras irradiación e inducción de envejecimiento, y también en atlas de médula ósea, células T, riñón de rata y de humano, e hígado de ratón.
En las simulaciones, los cambios coordinados de la expresión casi no aumentaban la descoordinación, mientras que el ruido independiente sí lo hacía. El análisis alelo-específico mostró una correlación positiva entre la descoordinación y la medida clásica de ruido transcripcional interno, y esa relación se reforzaba a medida que crecía la diferencia genética entre haplotipos. La irradiación de las células con una dosis de 12 Gy elevó la descoordinación, y la eliminación de las células senescentes con un senolítico la redujo. En la médula ósea de ratón y de humano, la descoordinación crecía de forma monótona con la edad en las células madre y progenitoras hematopoyéticas (ρ = 0.397, p < 2.2×10⁻¹⁶), pero no en las células terminalmente diferenciadas. En las células T, la descoordinación era mayor en los clones grandes, en los estados citotóxicos y en los tumores de alto grado de malignidad, y disminuía en los clones persistentes después de la inmunoterapia. En el riñón de rata y de humano, la descoordinación aumentaba con la edad, y en las ratas lo hacía con más fuerza en los segmentos S2 y S3 de los túbulos proximales, mientras que en el humano ocurría en todos los epitelios tubulares. En el hígado de ratón, la descoordinación se incrementaba en los hepatocitos, sobre todo en las zonas 2 y 3, y correlacionaba con la edad mitótica según EpiTrace (r = 0.31, p < 2.2×10⁻¹⁶). Los genes que pierden precisión de expresión están enriquecidos en rutas de mantenimiento del genoma y de la proteostasis, mientras que los genes que se activan en las células con alta descoordinación lo están en programas inflamatorios y fibróticos.
A diferencia de los trabajos vecinos, que se apoyan en marcadores de envejecimiento o en el agrupamiento, este artículo introduce una medida sin marcadores, aplicable a cualquier tipo de célula sin reentrenamiento. Por primera vez separa de forma sistemática la pérdida de coordinación de la reprogramación coordinada y muestra que estos procesos pueden ir en direcciones opuestas. El trabajo sigue la corriente general del estudio del envejecimiento celular, pero ofrece una herramienta nueva que puede superponerse a los atlas ya existentes.
El método puede extenderse a otros modelos de ruido técnico y a otros tipos de datos ómicos, por ejemplo a la transcriptómica espacial o a los perfiles multiómicos. Es interesante comprobar si la descoordinación puede usarse como marcador temprano de disfunción en estudios preclínicos o como biomarcador de respuesta a una terapia. También queda por dilucidar si la descoordinación elevada es causa o consecuencia de la pérdida de potencial regenerativo.
La medida es aplicable en gerontología, inmunología, oncología y medicina regenerativa para cartografiar poblaciones celulares vulnerables. Puede servir para evaluar el efecto de intervenciones antienvejecimiento y para estratificar células en los atlas.
Comprobar la reproducibilidad en un conjunto más amplio de tejidos y especies. Investigar la relación causal entre la descoordinación y el declive funcional mediante manipulaciones genéticas o farmacológicas.
En la biología del envejecimiento sigue abierta la pregunta de cómo los daños moleculares se convierten en un declive funcional de los tejidos. Este trabajo vincula la acumulación de alteraciones estocásticas de la expresión con la pérdida de identidad celular y la activación de programas inflamatorios, lo que atañe directamente al problema de la heterogeneidad del envejecimiento y a la búsqueda de dianas reversibles.
En las células madre hematopoyéticas de ratón, la descoordinación crece con la edad de forma casi lineal: en los ratones de 30 meses es, en promedio, un 40% mayor que en los de 1 mes. En cambio, en los monocitos terminalmente diferenciados no hay tal aumento, aunque también envejezcan.
En la novela de Greg Egan «Ciudad permutación», las personas digitalizan su conciencia, pero se topan con el problema de la degradación de las copias por la acumulación de errores aleatorios. Una idea parecida está en la base de este trabajo: el envejecimiento celular puede verse como una pérdida gradual de la precisión al reproducir el programa, y no solo como un cambio del propio programa.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.