Pendant longtemps, on a pensé que le vieillissement était causé par l'accumulation progressive de dommages moléculaires, et que les interventions tardives étaient donc peu efficaces. Pourtant, chez le nématode C. elegans, la réduction de l'activité du récepteur de l'insuline DAF-2 depuis la naissance double la durée de vie, mais les tentatives de le faire à l'âge adulte par interférence ARN sont restées sans effet. Cela renforçait la conviction que les changements liés à l'âge sont irréversibles. Le nouveau travail se situe à l'écart des théories classiques et côtoie les recherches sur l'évolution du vieillissement et les mécanismes cellulaires, mais propose un autre regard : le rôle clé n'est pas joué par les dommages accumulés, mais par l'instabilité dynamique des systèmes physiologiques.
Ils ont utilisé des nématodes génétiquement modifiés chez qui le récepteur DAF-2 est marqué par une étiquette spéciale (un dégron), permettant de détruire rapidement cette protéine par ajout d'auxine. Le système est réversible : après retrait de l'auxine, le récepteur se reconstitue. On peut ainsi activer et désactiver précisément la voie de signalisation à tout âge. L'intervention commençait au 21e jour de vie adulte, alors que 75 % de la population était déjà morte. Ensuite, ils ont construit un modèle mathématique fondé sur l'équation stochastique de Langevin, où l'état de l'organisme est décrit par une seule variable, et la mort survient au premier franchissement d'un seuil critique. Les paramètres du modèle ont été ajustés pour reproduire les courbes de survie expérimentales.
La destruction tardive de DAF-2 chez des nématodes âgés de 21 jours a prolongé leur vie en moyenne de 26 jours, alors que les individus témoins ne vivaient encore que 4 jours. La durée de vie totale a doublé et atteint le même maximum que lors d'une intervention dès le plus jeune âge. Pourtant, de nombreuses pathologies liées à l'âge, comme la dégénérescence du pharynx, l'atrophie des gonades et les tumeurs de l'utérus, n'ont pas disparu. En revanche, la destruction de la cuticule s'est arrêtée, la résistance au stress thermique et osmotique s'est rétablie, et les agrégats protéiques se sont partiellement dissous. Le modèle de Langevin a reproduit ces résultats : l'intervention diminuait le paramètre d'instabilité sans modifier le niveau de bruit ni réinitialiser l'état accumulé.
Le travail montre que la prolongation tardive de la vie chez les organismes à vie courte n'exige ni rajeunissement ni élimination des dommages. Il suffit de modifier les paramètres dynamiques du système pour le rendre moins instable. Cela distingue cette approche des modèles d'accumulation de dommages et des travaux voisins qui se concentrent sur les mécanismes moléculaires ou les aspects évolutifs. Ici, pour la première fois, un modèle physique quantitatif explique pourquoi l'intervention est aussi efficace chez le jeune et le vieil individu. Pour l'humain, cela signifie que la recherche de thérapies anti-âge doit viser non pas à effacer les dommages, mais à stabiliser les réseaux de régulation.
Le modèle peut être étendu à d'autres espèces, y compris l'humain, chez qui la dynamique reste stable pendant la majeure partie de la vie et l'instabilité ne s'accroît qu'avec la vieillesse. Dans ce cas, les interventions qui modifient la dynamique n'auront qu'un effet temporaire, et pour prolonger la durée de vie maximale, il faudra ralentir l'accumulation de dommages entropiques. Il reste aussi à déterminer quelles variables physiologiques précises contrôlent la proximité du seuil de mort, et si on peut les mesurer dans des études longitudinales.
Les résultats auront un impact sur la gérontologie, la biophysique et la biologie systémique, en proposant un nouveau langage pour décrire le vieillissement comme un processus dynamique. Ils pourraient aussi modifier la stratégie de recherche de médicaments anti-âge, en déplaçant l'accent de l'élimination des dommages vers la modulation de la stabilité.
Il faut identifier les variables biologiques concrètes correspondant à la coordonnée dynamique z du modèle, et mettre au point des méthodes pour les mesurer chez des organismes vivants. Il est également nécessaire de tester les prédictions du modèle sur d'autres espèces et dans des études longitudinales chez l'humain.
Le travail est directement lié à un problème non résolu de la gérontologie : pourquoi les interventions efficaces chez les espèces à vie courte ne fonctionnent souvent pas chez les espèces à vie longue. Le modèle proposé l'explique par une différence de stabilité dynamique et indique que pour l'humain, il faut chercher d'autres cibles. La question de la nature des « variables de contrôle » du vieillissement et de la possibilité de les mesurer reste également ouverte.
Le nématode C. elegans possède aussi une forme de vie stable, la larve dauer, qui peut traverser des conditions défavorables pendant des mois presque sans vieillir. L'intervention sur la voie de signalisation DAF-2 semble activer partiellement ce programme de stabilité, même chez les vers adultes.
L'idée qu'on puisse « éteindre » le vieillissement en modifiant les paramètres du système plutôt qu'en le réparant fait écho au roman de Greg Egan, « La Cité des permutants », où les humains contrôlent leur état biologique par des réglages logiciels.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.