Le vieillissement est le principal facteur de risque des maladies cardiovasculaires, oncologiques et neurodégénératives. La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) sert de modèle de vieillissement accéléré : une mutation du gène LMNA entraîne la synthèse d'une lamine A tronquée, la progérine, qui s'accumule au niveau de la membrane nucléaire et perturbe le fonctionnement de la cellule. Lors du vieillissement physiologique, de faibles taux de progérine sont également détectés dans différents tissus, ce qui relie cette maladie rare au vieillissement ordinaire. Comprendre les mécanismes du vieillissement induit par la progérine pourrait ouvrir la voie à la lutte contre les pathologies liées à l'âge.
Les chercheurs ont réalisé un criblage de 704 kinases par interférence ARN dans un modèle cellulaire inductible de progéria (fibroblastes porteurs de la GFP-progérine). La kinase LRRK2 ainsi sélectionnée a ensuite été inhibée par shRNA dans des fibroblastes primaires de patients atteints de HGPS et de donneurs âgés (82-84 ans). Les effets ont été évalués à l'aide de marqueurs du vieillissement cellulaire : taux de lamine B1, d'hétérochromatine (HP1α, H3K27me3, H3K9me3), lésions de l'ADN (γH2AX). L'impact sur le transport des protéines a été étudié par analyse RUSH (suivi du déplacement d'un rapporteur du RE vers l'appareil de Golgi), et l'endocytose par l'absorption de Dil-LDL. Au niveau de l'organisme, l'extinction de l'homologue lrk-1 a été testée chez le nématode C. elegans.
L'extinction de LRRK2 diminuait le taux de progérine et rétablissait partiellement la lamine B1, LAP2α, HP1α, H3K27me3, tout en réduisant les foyers γH2AX dans les cellules porteuses de progérine. Dans les fibroblastes primaires de patients atteints de HGPS, les mêmes modifications ont été observées dans les trois lignées. La surexpression de l'activateur de LRRK2 Rab29 accélérait le vieillissement, tandis que la surexpression de la phosphatase PPM1H, qui contrecarre LRRK2, corrigeait le phénotype. La progérine retardait le transport du RE vers le Golgi (analyse RUSH) et perturbait l'endocytose. Chez les vers, l'extinction de lrk-1 prolongeait la vie et améliorait la mobilité au grand âge, malgré une déformation des noyaux.
LRRK2 relie la perturbation du transport membranaire au vieillissement cellulaire. Son hyperactivité, connue dans la maladie de Parkinson, s'avère également délétère dans la progéria et lors du vieillissement physiologique. Cela suggère un mécanisme commun de dégradation liée à l'âge, dans lequel une défaillance de la logistique intracellulaire entraîne une accumulation de dommages. Comme les inhibiteurs de LRRK2 sont déjà en essais cliniques pour la maladie de Parkinson, leur potentiel en tant que gérioprotecteurs pourrait être évalué relativement rapidement.
Les recherches à venir devront déterminer quelles Rab-GTPases, substrats de LRRK2, médient précisément son action pro-vieillissement. Il importe de vérifier dans quelle mesure l'inhibition pharmacologique de LRRK2 (et pas seulement son extinction génétique) ralentira le vieillissement dans les modèles animaux. La question d'un degré sûr d'inhibition de LRRK2 reste ouverte, compte tenu de son rôle dans le transport normal et d'éventuels effets indésirables.
Les résultats pourraient influencer le développement de traitements contre la progéria et les maladies liées à l'âge, en particulier neurodégénératives. Ils élargissent aussi la compréhension du rôle du transport intracellulaire dans le vieillissement.
Vérifier l'effet des inhibiteurs de la kinase LRRK2 (par exemple MLi-2) sur des modèles cellulaires et animaux de progéria. Déterminer quelles protéines Rab sont essentielles à l'action pro-vieillissement de LRRK2.
En gérontologie, la question d'un mécanisme unique reliant les différents signes du vieillissement reste non résolue. Ce travail montre qu'un dysfonctionnement du transport intracellulaire pourrait être un nœud commun réunissant les défauts nucléaires, métaboliques et protéostatiques. Cela rejoint la notion de « collapsus du transport » comme l'un des piliers du vieillissement.
La progérine ne diffère de la lamine A normale que par l'absence de 50 acides aminés, mais cela suffit pour que la protéine reste « collée » à jamais à la membrane nucléaire et déclenche une cascade de vieillissement.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.