Les horloges épigénétiques estiment l'âge biologique à partir de la méthylation de l'ADN, et leur écart avec l'âge inscrit sur la carte d'identité (l'accélération de l'âge) est associé au risque de maladies, dont le cancer. Cependant, les études antérieures se limitaient souvent à un seul type de cancer ou à une seule horloge, ce qui ne donnait pas de vue d'ensemble. Ce travail comble cette lacune en comparant sept horloges sur huit types de cancer dans une approche unique ; il s'inscrit dans la série de recherches qui relient l'épigénétique à l'oncologie, mais se distingue par son ampleur et son caractère systématique.
Les auteurs ont téléchargé depuis la base TCGA les données de méthylation de l'ADN de 5528 échantillons, comprenant des tissus tumoraux et normaux de huit types de cancer. Pour chaque échantillon, ils ont calculé l'âge épigénétique à l'aide de sept horloges : Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge), BNN, Skin+Blood, BLUP et EN. L'accélération de l'âge a été définie comme la différence entre l'âge prédit et l'âge chronologique. Pour écarter l'effet de la répartition des âges, ils ont procédé à un sous-échantillonnage en égalisant les proportions de tumeurs et de tissus normaux dans des groupes d'âge de dix ans. Ensuite, pour chaque site CpG des horloges, ils ont évalué la capacité à distinguer tumeur et normale par régression logistique, et pour comparer l'information apportée par les jeux de CpG des différentes horloges, ils ont utilisé des classificateurs fondés sur le réseau élastique avec validation croisée.
Dans 44 des 56 combinaisons (8 types de cancer × 7 horloges), les tumeurs présentaient une accélération de l'âge plus élevée que les tissus normaux. Seule exception, le cancer de l'utérus, où les tissus normaux se sont révélés « plus vieux » que les tumoraux dans six horloges sur sept. La distribution de l'accélération de l'âge dans les tumeurs était plus large et plus plate que dans les tissus normaux. L'analyse des sites CpG a montré que beaucoup de ceux utilisés par les horloges diffèrent nettement par leur méthylation entre tumeur et normale, l'hyperméthylation dominant. Certains sites CpG, par exemple ceux associés aux gènes DDR1, TBX5, RXFP3, NDRG2, TBR1, étaient modifiés de façon stable dans tous les tissus et coïncidaient avec des altérations épigénétiques connues dans le cancer. Les classificateurs fondés sur seulement 10 à 20 des meilleurs sites CpG atteignaient une aire sous la courbe ROC supérieure à 0.9 pour la plupart des tumeurs solides, tandis que le cancer du sang et de la moelle osseuse exigeait davantage de sites.
Ce travail montre que l'accélération de l'âge est un trait commun du cancer, avec toutefois des exceptions propres aux tissus, ce qui compte pour la mise au point de biomarqueurs. Contrairement à beaucoup d'études voisines, qui se concentraient sur un seul type de cancer ou une seule horloge, il propose une comparaison systématique de sept horloges sur huit tissus, ce qui permet d'évaluer l'universalité et les limites des horloges épigénétiques en oncologie. Les sites CpG identifiés, qui distinguent de façon stable tumeur et normale, peuvent servir de base à des panels diagnostiques minimaux.
Le sujet peut évoluer vers la vérification des sites CpG découverts sur des cohortes indépendantes et dans d'autres types de cancer, ainsi que vers l'étude des mécanismes qui expliquent le comportement particulier du cancer de l'utérus. On peut imaginer la création d'horloges épigénétiques spécialisées, optimisées pour des tissus précis ou des objectifs cliniques. Il serait également prometteur d'étudier comment l'accélération de l'âge évolue au cours du traitement et si elle est liée au pronostic.
Les résultats peuvent influencer l'oncologie, l'épidémiologie du vieillissement et la mise au point de tests diagnostiques fondés sur la méthylation de l'ADN. Ils sont aussi utiles à la gérontologie, puisqu'ils relient les mécanismes moléculaires du vieillissement à la cancérogenèse.
L'étape suivante pourrait être la validation des sites CpG discriminants sur des jeux de données indépendants et l'étude de leur rôle fonctionnel dans la progression tumorale. Il importe aussi d'explorer le lien de cause à effet entre accélération de l'âge et cancer.
Ce travail touche directement à un problème non résolu de l'épigénétique du cancer : pourquoi certains tissus montrent un vieillissement accéléré en présence d'une tumeur et d'autres non, et quelles modifications de la méthylation sont des moteurs plutôt que de simples passagers. Il aborde aussi la question de savoir si l'accélération de l'âge peut servir de biomarqueur universel du risque de cancer ou si elle dépend des tissus.
L'horloge de Horvath, créée en 2013, n'utilise que 353 sites CpG, mais fonctionne dans presque tous les tissus humains, y compris le cerveau, le foie et les poumons.
Dans la série « Altered Carbon », l'âge biologique et l'état du corps peuvent être modifiés ; dans la réalité, les horloges épigénétiques permettent d'estimer à quel point les cellules sont « plus vieilles » que leur âge officiel, ce qui rappelle de loin l'idée de suivi biologique de la science-fiction.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.