L'hématopoïèse clonale (CH) apparaît lorsqu'une cellule souche sanguine acquiert une mutation qui lui confère un avantage compétitif et que sa descendance supplante peu à peu ses voisines. Chez les personnes âgées, la CH est fréquente : d'après les données de séquençage, elle concerne 6 % des 60-69 ans, 10 % des 70-79 ans et 18 % après 90 ans. Le lien entre CH et neurodégénérescence reste controversé : certaines études rapportent un effet protecteur, d'autres un risque accru d'accident vasculaire cérébral et de maladie de Parkinson, d'autres encore ne trouvent aucune association. La plupart des travaux reposent sur un prélèvement sanguin unique et sur des diagnostics cliniques, ce qui ne permet pas d'observer la dynamique. Notre travail fait bande à part : dans les archives, les voisins les plus proches étudient la maladie d'Alzheimer par IRM, par les plis corticaux ou par les protéines, mais personne n'avait relié la dynamique longitudinale de la charge clonale aux variations de volume cérébral. La LBC1936 est unique en ce qu'elle a mesuré trois fois à la fois la méthylation de l'ADN sanguin et l'IRM structurelle, ce qui permet de suivre l'évolution de la clonalité et celle du cerveau en parallèle.
Nous avons utilisé les données de la Lothian Birth Cohort 1936 : 1091 participants, trois vagues (âge moyen 73, 76 et 79 ans). La charge clonale a été estimée à partir de la méthylation de l'ADN sanguin de deux façons. La première, COMET : un algorithme fondé sur des sites CpG dont la méthylation se déplace de façon prévisible lors d'une expansion clonale, et qui fournit une fréquence allélique variante prédite (pVAF) sans connaître la mutation précise. La seconde, CIMS : une somme pondérée des niveaux de méthylation de 500 sites CpG associés à la CHIP dans une étude d'association pangénomique indépendante (EWAS). Les volumes cérébraux (total, matière grise et blanche, hypersignaux de la substance blanche, 68 régions corticales selon l'atlas de Desikan-Killiany et structures sous-corticales) ont été obtenus par IRM structurelle avec FreeSurfer. Le lien entre les trajectoires de clonalité et les volumes a été évalué dans le cadre de courbes de croissance latentes (LGC) au sein d'une modélisation par équations structurelles (SEM) : les niveaux initiaux (intercept) et les vitesses de changement (slope) ont été comparés séparément. Pour tester la spécificité régionale, la carte d'atrophie longitudinale associée à la pVAF a été corrélée à la carte méta-analytique de vulnérabilité corticale dans la maladie d'Alzheimer (n = 4774).
Une charge clonale plus élevée (pVAF) au départ est associée à un volume cérébral total plus faible (score standardisé −0.270, p corrigé = 0.023) après ajustement pour l'âge, le sexe et le volume intracrânien. Pour la matière grise, c'est la vitesse de changement qui est significative : la pVAF suit une perte accélérée de matière grise sur 6 ans (score standardisé −0.176, p corrigé = 0.030), même si le lien avec les niveaux initiaux n'est qu'une tendance. Pour la matière blanche et les hypersignaux, aucune association significative. L'analyse régionale a révélé un profil d'atrophie longitudinale du côté gauche : les effets les plus marqués concernent le gyrus fusiforme, le gyrus lingual et le gyrus parahippocampique, ainsi que le précuneus. Ce profil corrèle significativement avec la carte de vulnérabilité dans la maladie d'Alzheimer (r = 0.357, p = 0.003), ce qui est comparable à la corrélation observée pour les antécédents familiaux de MA (r = 0.33). En revanche, les structures sous-corticales, hippocampe compris, ne montrent aucune association significative, et le noyau caudé affiche même une relative préservation chez les personnes à forte charge clonale. Le second indicateur, CIMS, est lui aussi lié à un volume cérébral total plus faible au départ (score standardisé −0.385, p corrigé = 0.003) et à une atrophie longitudinale (score standardisé −0.187, p corrigé = 0.005), mais son profil régional différait et ne corrélait pas avec la carte MA. Après ajustement pour la composition cellulaire du sang et les effets techniques, les associations globales subsistaient, mais les associations régionales s'affaiblissaient, et la corrélation spatiale avec la carte MA cessait d'être significative (r = 0.230, p = 0.059).
Ce travail se distingue de ses voisins d'archive en ce qu'il relie pour la première fois la dynamique longitudinale de la charge clonale aux variations de volume cérébral dans une cohorte avec mesures répétées. La plupart des études antérieures utilisaient un prélèvement sanguin unique et des indicateurs statiques, ce qui ne permettait pas de distinguer les différences initiales des changements progressifs. Ici, on montre que l'expansion clonale est liée non seulement à un volume cérébral plus faible au départ, mais aussi à une perte accélérée de matière grise, et que le profil régional recoupe partiellement la carte de la maladie d'Alzheimer. Cela renforce l'hypothèse d'une contribution systémique de l'hématopoïèse clonale à la neurodégénérescence, même si l'absence d'effet sur l'hippocampe et l'affaiblissement après ajustements indiquent qu'il s'agit plutôt d'une voie de vulnérabilité parallèle que d'un marqueur direct de la pathologie amyloïde.
Le sujet pourrait évoluer vers une intégration du profil mutationnel et de la neuroimagerie. Comme COMET ne distingue pas les gènes conducteurs précis, l'ajout du séquençage permettra de vérifier quelles mutations (DNMT3A, TET2, ASXL1) sont le plus fortement liées à l'atrophie. Des approches multivariées, comme les modèles latents de coordination de l'atrophie, aideront à déterminer si l'hématopoïèse clonale cible certains réseaux cérébraux. La comparaison avec l'IRM fonctionnelle et la connectomique est également prometteuse, tout comme avec la TEP et les biomarqueurs du liquide céphalorachidien, pour tester le lien avec l'amyloïde et la protéine tau.
Les résultats peuvent influencer la gérontologie, la neurologie et l'hématologie, car ils désignent le sang comme un facteur systémique potentiellement modifiable du vieillissement cérébral. Pour l'épidémiologie du vieillissement, c'est un argument supplémentaire en faveur du suivi de l'hématopoïèse clonale comme biomarqueur.
Répliquer dans des cohortes indépendantes avec IRM et méthylation répétées, et valider COMET et CIMS par rapport au séquençage. Il serait souhaitable d'ajouter un profilage mutationnel et des biomarqueurs amyloïde/tau afin de séparer la contribution de la clonalité de celle de la pathologie classique d'Alzheimer.
Dans le domaine de l'hématopoïèse clonale et de la neurodégénérescence, plusieurs questions restent en suspens : quelles mutations ou propriétés des clones (taille, vitesse d'expansion, profil inflammatoire) déterminent les dommages au cerveau ; le lien est-il causal ou reflète-t-il un processus de vieillissement commun ; pourquoi les effets diffèrent-ils entre le cortex et les structures sous-corticales. Ce travail ne répond pas à ces questions, mais il fournit un outil (la méthylation comme proxy de la clonalité) et une cohorte à devis longitudinal pour les étudier.
Le seuil de 2 % de fréquence allélique variante pour le diagnostic de CHIP n'a pas été choisi au hasard : en dessous de cette proportion, il est techniquement difficile de distinguer une véritable expansion du bruit de séquençage. Or, des études avec correction d'erreurs montrent que, chez les personnes de plus de 80 ans, des clones de fréquence supérieure ou égale à 1 % sont détectés chez 62 %, autrement dit la majorité des personnes âgées portent dans leur sang des traces d'expansion clonale, même si elles ne remplissent pas officiellement les critères de la CHIP.
L'idée que des mutations dans les cellules sanguines puissent influencer le cerveau fait écho au roman de Greg Egan, « Quarantine » : on y voit des modifications des neurones et des changements systémiques de l'organisme entraîner des conséquences cognitives imprévisibles. Sous une forme plus douce, le thème du « sang porteur du vieillissement » est exploité dans le film « Time Out » (2011), où la ressource vitale passe littéralement d'une personne à l'autre.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.