Un garaje enorme con cientos de plazas de aparcamiento. Llegas en un cochecito diminuto —la molécula del futuro fármaco— y quieres encontrar el único hueco libre donde encaje perfectamente. Solo que estos huecos no son de hormigón, sino que están tejidos con cadenas de ADN o ARN, y las reglas de aparcamiento no están escritas en ninguna parte. Durante mucho tiempo, los ingenieros computacionales resolvían este problema probando opciones según las leyes de la física: calculaban cómo se repelen y se atraen los átomos, buscando la postura más cómoda. Pero los cálculos eran lentos y los errores frecuentes, como aparcar con los ojos vendados guiándose solo por el débil pitido del sensor de aparcamiento.
Un grupo de la Universidad de Carolina del Norte y laboratorios asociados propuso otro camino. Crearon una red neuronal, NucleoDock, que aprende a aparcar en un simulador. Primero la entrenaron con millones de ejemplos sintéticos, generados por un modelo físico simplificado que produce rápidamente millones de posibles acoplamientos. El aprendiz primero acumula mil horas en el simulador y luego se sube a un coche real. Después, la red se afinó con imágenes reales y cuidadosamente verificadas: estructuras cristalinas donde la posición de cada átomo se conoce con precisión de décimas de angstrom (un angstrom es una diezmillonésima parte de un metro, aproximadamente el tamaño de un átomo de hidrógeno).
El resultado es impresionante. En un conjunto de prueba de 125 complejos reales de ácido nucleico-ligando, el programa acertó la postura en el 56% de los casos con una precisión de 2 angstroms (aproximadamente el ancho de dos átomos de carbono colocados uno al lado del otro). El viejo rDock con los mismos datos solo alcanzó el 29%. Además, NucleoDock genera cien opciones de aparcamiento en solo cinco segundos, más rápido que un parpadeo. En el cribado virtual, cuando de una biblioteca enorme de compuestos hay que extraer los más prometedores, el nuevo enfoque también encontró más aciertos en las primeras etapas.
Este método híbrido —una mezcla de física aproximada y ajuste fino con datos reales— podría convertirse en un puente entre el mundo de las dianas proteicas y el menos explorado mundo de los ácidos nucleicos. Porque si aprendemos a introducir fármacos de forma fiable en los «garajes» del ADN, se abrirá el camino a terapias para enfermedades que hoy se consideran incurables.
Dos tercios de todos los fármacos aprobados se dirigen a proteínas, y solo unos pocos actúan directamente sobre el ADN o el ARN. Además, cada célula humana contiene unos dos metros de ADN empaquetado en un núcleo de un micrómetro, como si un hilo de la longitud de un campo de fútbol se enrollara en un guisante.
En la novela «Evolución» de Greg Bear, la ingeniería genética del futuro permite diseñar moléculas que se insertan directamente en las hélices de ADN y reescriben la herencia sobre la marcha: algo así es lo que intentan resolver los programas modernos de acoplamiento.