El envejecimiento es plástico: se puede frenar. Pero la búsqueda de fármacos tropieza con experimentos interminables. Las pruebas habituales de esperanza de vida en gusanos duran semanas. Ahí al lado, en el archivo, hay trabajos sobre la relación entre genes y enfermedades, sobre péptidos y anticuerpos, pero nuestro estudio va por otro camino: une la visión artificial con el cribado fenotípico. Aceleramos la selección de candidatos usando un rasgo sencillo, la postura del gusano después del estrés.
Los gusanos se crían hasta la etapa adulta, se colocan de 25 en 25 en los pocillos de una placa de 96 pocillos y se les añade el fármaco durante un día. Después la placa se prensa entre bloques de cobre calentados a 35°C durante 11 horas. Los supervivientes se fotografían al microscopio. La red neuronal Faster R-CNN localiza a los gusanos, el modelo SAM 2 delimita sus siluetas y un clasificador estima la probabilidad de supervivencia según la forma: postura curvada, vivo; postura recta, muerto. La probabilidad media por pocillo da la estimación de supervivencia.
La red neuronal distingue a los gusanos vivos de los muertos con una precisión AUC de 0.88. La evaluación de la postura correlaciona con el recuento manual de supervivientes (r=0.931). De los 2782 fármacos, 130 pasaron el primer filtro y 31 se confirmaron en una segunda prueba. 18 de ellos prolongaron la vida de los gusanos, y 14 no se conocían antes como geroprotectores. Los seis fármacos más potentes aumentaron la esperanza de vida en más del 30%. Tres de ellos, la icradipina, el clemizol y la piperacilina, redujeron el número de células senescentes en cultivos de células endoteliales humanas.
El trabajo se distingue de sus vecinos en el archivo: aquellos estudian genes, péptidos o mecanismos concretos, mientras que aquí se hace un cribado fenotípico integral con lectura automática. Por primera vez se usa la postura del gusano como indicador rápido y escalable de viabilidad en el cribado de fármacos. Esto abre la puerta a revisar compuestos en masa sin colorantes caros ni trabajo manual. El método puede trasladarse a otras pruebas de estrés y a modelos de enfermedad.
El método se escala con facilidad: el cuello de botella es el tamaño de la incubadora y el número de bloques de cobre. Con una inversión pequeña se pueden probar miles de compuestos por semana. La red neuronal puede reentrenarse para reconocer otras posturas, por ejemplo la parálisis, y así buscar fármacos contra enfermedades neurodegenerativas. Es posible dar el salto a sistemas de cultivo y visualización totalmente automáticos.
Cribado farmacéutico de geroprotectores, investigación del envejecimiento celular, desarrollo de terapias antienvejecimiento.
Probar en ratones los fármacos seleccionados. Estudiar sus mecanismos de acción, en especial la relación entre los canales de calcio y el envejecimiento.
El problema clave de la gerontología es cómo encontrar de forma rápida y fiable sustancias que frenen el envejecimiento. Nuestro método reduce el tiempo de cribado de semanas a dos días y no exige equipos complejos. Queda una pregunta: hasta qué punto los resultados en gusanos se trasladan a los mamíferos. Respondemos en parte a ella al mostrar el efecto en células humanas.
Los bloques de cobre que prensan la placa eliminan el «efecto de borde», la diferencia de calentamiento entre los pocillos extremos y los centrales. Sin ellos, la supervivencia en los pocillos de los extremos sería menor solo por el calor desigual.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.