Los relojes epigenéticos estiman la edad biológica a partir de la metilación del ADN, y su desajuste con la edad del documento de identidad (la aceleración de la edad) se asocia con el riesgo de enfermedades, incluido el cáncer. Sin embargo, las investigaciones previas solían limitarse a un solo tipo de cáncer o a un solo reloj, lo que impedía obtener una visión de conjunto. Este trabajo llena ese hueco: compara siete relojes en ocho tipos de cáncer con un enfoque unificado, y se suma a la serie de estudios que vinculan la epigenética con la oncología, aunque se distingue por su escala y su carácter sistemático.
Los autores descargaron de la base TCGA datos de metilación del ADN de 5528 muestras, que incluían tejidos tumorales y normales de ocho tipos de cáncer. Para cada muestra calcularon la edad epigenética con siete relojes: Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge), BNN, Skin+Blood, BLUP y EN. La aceleración de la edad se definió como la diferencia entre la edad predicha y la cronológica. Para eliminar la influencia de la distribución por edades, aplicaron un submuestreo que igualaba las proporciones de tumores y de tejido normal en grupos de edad de diez años. Después, para cada sitio CpG de los relojes evaluaron la capacidad de distinguir tumor y normalidad mediante regresión logística, y para comparar la información aportada por los conjuntos de CpG de los distintos relojes usaron clasificadores basados en red elástica con validación cruzada.
En 44 de las 56 combinaciones (8 tipos de cáncer × 7 relojes), los tumores tenían una mayor aceleración de la edad que los tejidos normales. La excepción fue el cáncer de útero, donde los tejidos normales resultaron «más viejos» que los tumorales en seis de los siete relojes. La distribución de la aceleración de la edad en los tumores era más amplia y más plana que en la normalidad. El análisis de los sitios CpG reveló que muchos de los que usan los relojes difieren significativamente en su metilación entre tumor y normalidad, y en ellos predominaba la hipermetilación. Algunos sitios CpG, por ejemplo los asociados a los genes DDR1, TBX5, RXFP3, NDRG2 y TBR1, aparecían alterados de forma estable en todos los tejidos y coincidían con alteraciones epigenéticas conocidas en el cáncer. Los clasificadores basados en solo 10–20 de los mejores sitios CpG alcanzaban un área bajo la curva ROC superior a 0.9 en la mayoría de los tumores sólidos, mientras que para el cáncer de sangre y de médula ósea hacían falta más sitios.
El trabajo muestra que la aceleración de la edad es un rasgo común del cáncer, pero con excepciones específicas de cada tejido, algo importante para el desarrollo de biomarcadores. A diferencia de muchos estudios cercanos, que se centraban en un solo tipo de cáncer o en un solo reloj, aquí se hace una comparación sistemática de siete relojes en ocho tejidos, lo que permite evaluar la universalidad y los límites de los relojes epigenéticos en oncología. Los sitios CpG identificados, que distinguen de forma estable tumor y normalidad, pueden servir de base para paneles diagnósticos mínimos.
El tema puede avanzar hacia la validación de los sitios CpG encontrados en cohortes independientes y en otros tipos de cáncer, así como hacia el estudio de los mecanismos por los que el cáncer de útero se comporta de manera distinta. Es posible que se creen relojes epigenéticos especializados, optimizados para tejidos concretos o para tareas clínicas específicas. También resulta prometedor investigar cómo cambia la aceleración de la edad durante el tratamiento y si guarda relación con el pronóstico.
Los resultados pueden influir en la oncología, en la epidemiología del envejecimiento y en el desarrollo de pruebas diagnósticas basadas en la metilación del ADN. También son útiles para la gerontología, ya que vinculan los mecanismos moleculares del envejecimiento con la carcinogénesis.
El siguiente paso puede ser validar los sitios CpG discriminantes en conjuntos de datos independientes y estudiar su papel funcional en la progresión tumoral. También es importante investigar la relación causal entre la aceleración de la edad y el cáncer.
El trabajo se relaciona directamente con un problema no resuelto de la epigenética del cáncer: por qué unos tejidos muestran un envejecimiento acelerado ante los tumores y otros no, y qué cambios de metilación son impulsores y cuáles simples acompañantes. También aborda la cuestión de si la aceleración de la edad puede usarse como biomarcador universal del riesgo de cáncer o si es específica de cada tejido.
Los relojes Horvath, creados en 2013, utilizan solo 353 sitios CpG, pero funcionan en casi todos los tejidos humanos, incluidos el cerebro, el hígado y los pulmones.
En la serie «Altered Carbon» el cuerpo y la edad biológica pueden cambiarse, y en la realidad los relojes epigenéticos permiten estimar cuánto «más viejas» son las células que su edad del documento de identidad, algo que recuerda de lejos a la idea del monitoreo biológico de la ciencia ficción.
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