La perte osseuse liée à l'âge touche une femme sur cinq et un homme sur trois après 50 ans. Les médicaments existants réduisent le risque de fracture vertébrale de 40 à 70 %, mais ne l'éliminent pas complètement : les chutes surviennent à cause de la faiblesse musculaire, de la dégradation de l'équilibre et de la vue. Les géroprotecteurs sont intéressants parce qu'ils peuvent agir sur plusieurs maillons de cette chaîne à la fois. À côté de ce travail, les archives contiennent des études sur le vieillissement comme perte de régulation et sur les effets des rayonnements sur les tissus, mais il n'y a presque pas de voisins directs sur le thème de l'os. L'étude est isolée : son plus proche voisin se trouve à une distance de 0.477, aucun article ne la jouxte. C'est la première vérification systématique de trois géroprotecteurs sur l'os dans le cadre d'un même programme d'essais.
Les souris UM-HET3 forment une lignée génétiquement hétérogène, obtenue par croisement de quatre lignées consanguines afin de mieux refléter la variabilité humaine. Les mâles et les femelles ont reçu dans leur alimentation de l'acarbose (1000 ppm) ou de la rapamycine (14 ppm) à partir de 4 mois, et du 17α-estradiol (14.4 ppm) à partir de 10 mois, pour ne pas perturber le développement hormonal précoce. Les groupes témoins recevaient une nourriture ordinaire. Les animaux ont été euthanasiés à 12 ou 22 mois, le tibia a été prélevé et scanné au micro-CT avec une résolution de 10.4 µm. L'os spongieux a été analysé sur un segment de 1 mm sous la plaque de croissance, l'os cortical au milieu de la diaphyse. Les statistiques ont été réalisées dans un modèle bayésien, qui permet d'estimer les effets dans de petits groupes sans valeurs p, mais à l'aide de probabilités et d'intervalles de crédibilité.
Avec l'âge, les souris perdaient à la fois de l'os spongieux et de l'os cortical. Chez les femelles, le volume de l'os spongieux a chuté de 6.69 % à 12 mois et de 8.06 % à 22 mois par rapport au niveau de 4 mois ; chez les mâles, la baisse était plus progressive : 4.99 % et 7.50 %. L'os cortical s'amincissait dans les deux sexes : de 6.14 % à 12 mois et de 10.06 % à 22 mois, sans différence entre les sexes dans la trajectoire. Résultat principal : chez les femelles, les trois géroprotecteurs augmentaient le volume de l'os spongieux. À 22 mois, la rapamycine a produit une augmentation de 34 % par rapport au témoin du même âge, le 17α-estradiol de 47 %, l'acarbose de 15 %. Chez les mâles, les effets étaient faibles et statistiquement peu convaincants. L'augmentation provenait d'un nombre accru de travées, et non de leur épaisseur, ce qui indique une préservation de l'architecture existante plutôt qu'une formation osseuse active. L'os cortical réagissait modestement : chez les femelles à 22 mois, la rapamycine et le 17α-estradiol augmentaient la proportion de surface corticale d'environ 5 %, mais l'épaisseur du cortex ne changeait pas, autrement dit la géométrie évoluait sans qu'un nouveau tissu ne s'accumule.
Ce travail se distingue de ses voisins d'archive en ce qu'il compare pour la première fois trois géroprotecteurs sur un même site squelettique, chez les deux sexes et à deux âges. Les travaux voisins portent sur le vieillissement comme perte de régulation et sur les effets des rayonnements, mais pas sur le tissu osseux. Ici, on montre que la spécificité sexuelle de la réponse squelettique ne reproduit pas celle de la prolongation de la vie : le 17α-estradiol prolonge la vie surtout chez les mâles, alors qu'il préserve les os chez les femelles. Cela signifie que les voies par lesquelles les médicaments agissent sur la survie et sur le remodelage osseux sont au moins partiellement distinctes. Pour la médecine des géroprotecteurs, c'est un avertissement important : on ne peut pas transposer les effets d'un sexe à l'autre ni d'un tissu à l'autre.
L'étape suivante consiste à comprendre pourquoi la réponse osseuse des femelles est plus forte. Mécanismes possibles : suppression des signaux inflammatoires (IL-6, IL-1), qui activent les ostéoclastes, ou préservation du pool de précurseurs ostéoblastiques. Il serait utile de vérifier si les géroprotecteurs se combinent avec les médicaments anaboliques classiques, par exemple l'hormone parathyroïdienne, et comment ils influencent la solidité osseuse lors d'essais mécaniques, et pas seulement la microarchitecture. Une question à part : peut-on trouver un médicament qui soit bénéfique aux deux sexes à la fois ?
Les résultats sont importants pour la gérontologie, l'ostéoporose et la médecine translationnelle : ils montrent que les géroprotecteurs peuvent être candidats à la prévention de la fragilité osseuse liée à l'âge, en particulier chez les femmes ménopausées, mais qu'ils exigent une évaluation spécifique au sexe.
Mener des études mécanistiques sur des cultures cellulaires et des modèles animaux pour déterminer quelles voies de signalisation sont responsables des différences entre les sexes. Ensuite, tester les combinaisons de géroprotecteurs avec les traitements anti-ostéoporotiques existants.
En gérontologie, la question reste ouverte de savoir pourquoi certains tissus vieillissent plus vite que d'autres et pourquoi les médicaments agissent de façon sélective. Ce travail montre que le tissu osseux peut ne pas obéir aux lois générales du vieillissement de l'organisme, et souligne la nécessité de biomarqueurs du vieillissement spécifiques à chaque tissu.
Les souris UM-HET3 sont des « bâtards à quatre races » : on les obtient en croisant quatre lignées consanguines pour que chaque individu soit génétiquement unique, comme un être humain. C'est précisément pourquoi elles sont utilisées dans le programme d'essais de géroprotecteurs du National Institute on Aging américain.
Dans le roman « Aurora » de Kim Stanley Robinson, les colons doivent résoudre le problème du vieillissement des os en faible gravité, et les géroprotecteurs y sont mentionnés comme partie intégrante d'une thérapie combinée. Même si le livre parle d'espace et non de vieillissement terrestre, l'idée d'associer des médicaments qui ralentissent le vieillissement de différents tissus fait écho aux conclusions de ce travail.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.