Le vieillissement est paradoxal : les tissus se renouvellent sans cesse, mais le plan de ce renouvellement se dégrade de façon irréversible. Chez les mammifères, la durée de vie varie d'un facteur 100, alors que les gènes et les enzymes sont presque identiques. Et au sein d'une même espèce, les différents organes vieillissent en synchronie. Les théories existantes expliquent pourquoi le vieillissement existe, mais pas sa coordination ni les différences entre espèces. Ce travail fait bande à part : les études voisines de l'archive abordent le vieillissement par les horloges épigénétiques, la perte d'information ou les usines microbiennes, mais pas par une limite physique de la réserve métabolique.
Les auteurs ont bâti leur théorie sur une analyse comparative de données portant sur 379 espèces de mammifères. Ils ont rassemblé des informations sur la masse corporelle, la durée de vie maximale, la teneur en guanine et cytosine de l'ADN mitochondrial (GC%) et la température corporelle. Ils ont ensuite ajusté un modèle log-linéaire reliant ces paramètres. Pour tester l'effet de la température, ils ont utilisé des données publiées sur cinq espèces d'ectothermes (insectes, crustacés, nématodes, poissons) élevées à différentes températures. Ils ont en outre mené une analyse phylogénétique de la robustesse des coefficients et comparé les prédictions aux données de physiologie humaine.
Le modèle a expliqué 69 % de la variation de la durée de vie maximale chez les mammifères (p<10^-90). Coefficients : pour la masse corporelle α=0.148, pour le GC% β=+0.105, pour la température γ=+0.091. Autrement dit, multiplier la masse corporelle par 10 augmente la durée de vie d'environ 1.4 fois, augmenter le GC% de 1 % la multiplie par 1.11, tandis qu'élever la température de 1 °C raccourcit la vie de 9 %. Chez les oiseaux, le GC% n'est pas corrélé à la durée de vie, car ils ont déjà minimisé les bases vulnérables de leur ADN mitochondrial. Les poissons vivent au moins aussi longtemps que des mammifères de même taille, malgré un métabolisme 30 fois plus lent, grâce à une accumulation lente des dommages à basse température. L'énergie d'activation de la dépendance thermique s'élève à environ 73 kJ/mol, ce qui concorde avec les données sur cinq espèces d'ectothermes.
Ce travail se distingue de ses voisins en proposant un mécanisme physique unifié qui relie l'accumulation de mutations dans l'ADN mitochondrial aux changements liés à l'âge. Les études voisines se concentrent sur les horloges épigénétiques ou les pertes d'information, sans les déduire des contraintes énergétiques de la cellule. Ici, le vieillissement apparaît comme un repli contrôlé, sur fond de réserve métabolique qui se réduit. Cela déplace l'attention de la prévention des dommages vers leur mise en tampon, ce qui change la stratégie de recherche d'interventions.
La théorie pourra être testée par des mesures directes de l'accumulation de mutations dans l'ADN mitochondrial et de la résistance interne de la chaîne respiratoire chez différentes espèces. On peut imaginer des interventions qui rétablissent la conductivité de la chaîne, plutôt que d'ajouter simplement du carburant ou des antioxydants. L'étude du rôle des gènes nucléaires qui codent la qualité de la chaîne respiratoire est prometteuse : elle pourrait expliquer les 31 % de variation restants.
La théorie pourrait influencer la gérontologie en proposant de nouveaux biomarqueurs de l'âge fondés sur des tests dynamiques, et non sur des indicateurs statiques. Elle fournit aussi une base pour élaborer des thérapies visant à restaurer la réserve métabolique, plutôt qu'à combattre des symptômes isolés.
Des études longitudinales sont nécessaires sur l'accumulation de mutations dans l'ADN mitochondrial et sur l'évolution de la résistance interne de la chaîne respiratoire chez des organismes modèles. Il importe aussi de vérifier les prédictions de la théorie au moyen d'interventions telles que l'expression de LbNOX ou d'une oxydase alternative, dans des expériences sur l'animal.
La théorie relie le vieillissement à un problème non résolu de la gérontologie : pourquoi différents tissus vieillissent en synchronie alors que leur vitesse de renouvellement diffère. Elle propose un mécanisme commun, l'accumulation de dommages dans l'ADN mitochondrial, qui pourrait expliquer cette synchronie. Elle soulève aussi la question de savoir quelles mutations de l'ADN mitochondrial sont réellement causales dans le vieillissement, et non simplement corrélées à l'âge.
Le rat-taupe nu vit jusqu'à 30 ans, alors que sa taille correspond à celle d'une souris qui vit 3 ans. Son secret : une température corporelle basse (environ 32 °C) et un GC% élevé de l'ADN mitochondrial, ce qui ralentit l'accumulation des dommages.
Dans « La Machine à explorer le temps » de Herbert Wells, les Éloïs et les Morlocks sont des espèces aux durées de vie différentes, ce qui fait écho à l'idée d'un réglage de la réserve métabolique au fil de l'évolution.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.