Le foie est le principal filtre de l'organisme, et son fonctionnement diffère entre mâles et femelles dès les premières semaines de vie. Ces différences sont dictées par les hormones sexuelles et par le mode de sécrétion de l'hormone de croissance, et se manifestent dans l'activité de centaines de gènes : chez les mâles, les gènes du métabolisme des xénobiotiques et des stéroïdes travaillent plus fort, chez les femelles, ceux des lipides et des acides biliaires. Les expositions précoces aux toxiques peuvent dérégler ce réglage pendant la période la plus sensible, ce qui augmente le risque de maladies du foie à l'âge adulte. Le travail fait bande à part : les voisins les plus proches dans l'archive étudient le lien entre gènes et environnement dans le comportement des adolescents, l'influence des hormones avant la naissance sur le rythme cardiaque, le vieillissement cellulaire et la plasticité de l'épithélium. Cet article s'en distingue par le fait qu'il compare pour la première fois systématiquement sept toxiques différents à la fois sur trois niveaux de régulation moléculaire et à trois étapes de la vie, et ce séparément chez les mâles et les femelles.
Les données du consortium TaRGET II ont été utilisées : les souris recevaient les toxiques de deux semaines avant l'accouplement des parents à trois semaines après la naissance, puis étaient élevées sans exposition. Dans le foie, à l'âge de 3 semaines, 5 et 10 mois, on a mesuré l'expression des gènes (RNA-seq), l'accessibilité de la chromatine (ATAC-seq) et la méthylation de l'ADN (séquençage bisulfite à l'échelle du génome). Pour chaque toxique et chaque sexe, les animaux exposés ont été comparés aux témoins du même âge. Les gènes exprimés de façon différentielle, les régions à accessibilité de la chromatine modifiée et les régions méthylées de façon différentielle ont été analysés séparément, puis on a recherché l'enrichissement des voies KEGG et GO, les motifs de facteurs de transcription et les liens avec les signatures sexuelles du foie.
Chaque toxique provoquait son propre ensemble de modifications, et celles-ci se recoupaient à peine entre mâles et femelles. Chez les mâles, c'est l'expression des gènes qui changeait le plus souvent, chez les femelles, la méthylation de l'ADN. Par exemple, le tributylétain a provoqué chez les femelles près de 33 000 régions méthylées de façon différentielle, dont 95 % étaient hypométhylées. L'arsenic, à l'inverse, a produit des modifications concordantes dans les deux sexes : 95 % des régions de chromatine communes sont devenues plus ouvertes, et 99 % des régions méthylées communes sont devenues hyperméthylées. Les modifications étaient liées à l'âge : il n'y avait presque aucun gène qui reste modifié aux trois stades. Seuls deux gènes conservaient une modification constante : Tmem200b chez les femelles exposées aux PM2.5-CHI et Ces1d chez les mâles exposés au plomb. Fait important, les toxiques déréglaient les différences sexuelles naturelles : chez les mâles, de nombreux gènes mâles se taisaient, tandis que les gènes femelles s'activaient. Ainsi, sous l'effet du tributylétain, l'expression de 38 gènes mâles diminuait chez les mâles et celle de 10 gènes femelles augmentait.
Le travail montre que les expositions précoces aux toxiques ne provoquent pas de simples dérèglements passagers, mais reconfigurent le programme sexuel du foie, les mâles étant plus vulnérables. Cela le distingue des travaux voisins, qui portaient sur des expositions isolées ou sur des couches moléculaires isolées : ici, sept toxiques sont comparés pour la première fois sur trois niveaux de régulation et au fil de la vie. Les données obtenues expliquent pourquoi hommes et femmes ont une prédisposition différente aux maladies du foie après des expositions environnementales identiques, et désignent la méthylation de l'ADN comme un biomarqueur potentiel d'une exposition précoce.
Le sujet devrait évoluer vers l'étude des mécanismes par lesquels les toxiques agissent sur les programmes sexuels. La voie de l'hormone de croissance, qui commande les gènes mâles du foie, présente un intérêt particulier : si les toxiques perturbent sa sécrétion pulsatile, cela expliquerait la féminisation observée du foie mâle. Il importe aussi de vérifier si les modifications épigénétiques se maintiennent dans les générations suivantes et si l'on peut les inverser.
Les résultats comptent pour la toxicologie, l'épigénétique, l'hépatologie et l'étude des différences entre les sexes en médecine. Ils peuvent aider à mettre au point des biomarqueurs d'exposition et à évaluer les risques pour différents groupes de population.
L'étape suivante consiste à vérifier comment les toxiques agissent sur la voie de signalisation de l'hormone de croissance dans le foie, et à mener des études analogues sur d'autres tissus et d'autres espèces, y compris l'être humain.
Le travail touche directement à un problème non résolu de la toxicologie : pourquoi des doses identiques de toxiques ont des conséquences différentes chez les mâles et les femelles, et comment les expositions précoces programment les maladies de l'âge adulte. Il contribue aussi à la compréhension du dimorphisme sexuel du foie, encore mal étudié au niveau de l'épigénome.
Seuls deux gènes conservaient une expression modifiée aux trois stades de la vie : Tmem200b chez les femelles exposées aux PM2.5-CHI et Ces1d chez les mâles exposés au plomb. Les autres milliers de modifications allaient et venaient avec l'âge.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.