Le foie est un orchestre où chaque cellule joue sa partition selon une même partition d'ensemble. Chez les mâles et les femelles, les partitions diffèrent : chez les premiers, les gènes responsables de la détoxification des substances étrangères et des hormones stéroïdiennes sonnent plus fort, chez les secondes, ce sont les gènes du métabolisme des graisses et des acides biliaires. Cet orchestre est dirigé par les hormones sexuelles et l'hormone de croissance, qui donnent le rythme dès les premiers jours de la vie.
Sept toxiques courants (arsenic, plomb, bisphénol A, tributylétain, phtalate DEHP, dioxine TCDD et particules fines PM2.5) ont été administrés aux souris depuis deux semaines avant la conception des parents jusqu'à trois semaines après la naissance. Ensuite, les animaux ont été élevés sans exposition, et à l'âge de trois semaines, cinq et dix mois, on a examiné leur foie pour voir comment la partition avait changé.
Chaque toxique apportait ses propres corrections, et celles-ci coïncidaient rarement entre mâles et femelles. Chez les mâles, l'activité des gènes changeait plus souvent ; chez les femelles, ce sont les marques chimiques sur l'ADN. Par exemple, le tributylétain a provoqué chez les femelles près de 33 000 marques modifiées, dont 95 % avaient été effacées. L'arsenic, à l'inverse, agissait de façon coordonnée chez les deux sexes : des régions communes de l'ADN devenaient plus ouvertes et les marques plus denses. Mais le plus inquiétant était que les toxiques brouillaient les différences sexuelles naturelles : chez les mâles, de nombreux gènes masculins se taisaient, tandis que des gènes féminins s'activaient. Sous l'effet du tributylétain, l'activité de 38 gènes masculins diminuait chez les mâles et celle de 10 gènes féminins augmentait.
Cela signifie que les expositions précoces ne provoquent pas de simples dérèglements temporaires : elles reconfigurent le programme sexuel du foie, les mâles étant plus vulnérables à cette féminisation.
On savait déjà que les toxiques nuisent au foie, mais aucune comparaison systématique de différentes substances au niveau moléculaire n'avait été faite en tenant compte du sexe et de l'âge. Désormais, il est clair que chaque toxique laisse une empreinte unique dans l'activité des gènes, l'empaquetage de l'ADN et les marques chimiques, et que ces empreintes se recoupent très peu entre mâles et femelles. Ces données expliquent pourquoi hommes et femmes ont une prédisposition différente aux maladies du foie après des expositions environnementales identiques, et désignent la méthylation de l'ADN comme un biomarqueur potentiel d'exposition précoce.
Les faux chefs d'orchestre s'en vont, mais l'orchestre continue de jouer une partition abîmée. Et si nous apprenons à lire ces corrections, nous pourrons prédire qui, parmi nous, est menacé par la maladie, bien avant qu'elle ne se manifeste.
Seuls deux gènes conservaient une expression modifiée aux trois stades de la vie : Tmem200b chez les femelles exposées aux PM2.5-CHI et Ces1d chez les mâles exposés au plomb. Les autres milliers de modifications allaient et venaient avec l'âge.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.