Языковая модель собирает белок, как пазл экспресс
Белок похож на цепочку бусин-аминокислот, которая сворачивается в строго определённую форму — от этой формы зависит, как белок работает в клетке. Дизайнеры белков меняют бусины местами, чтобы получить нужную форму, но перебор вариантов огромен. Нейросеть LigandMPNN выдаёт один вариант за раз, как человек, который собирает пазл и на первой же попытке ставит деталь не туда.
Новый метод RosettaSearch использует большую языковую модель как генератор идей. Модель предлагает множество изменённых последовательностей, а программа RosettaFold3 быстро проверяет, насколько хорошо каждая сворачивается в заданную структуру. Поиск идёт под жёстким бюджетом вычислений: как повар, который пробует блюдо, добавляет щепотку соли, снова пробует — и так до идеального вкуса. В тесте на 400 белках, где LigandMPNN дал неудачные варианты, RosettaSearch нашёл улучшения в 18–68% случаев, а общий успех вырос в 2,5 раза. Работает метод и на совершенно новых, сгенерированных компьютером структурах.
Интересно, что качество улучшений растёт с «рассудительностью» модели: более мощные версии (o4-mini и Gemini-3) справляются лучше. А ещё можно подключить зрение: модель смотрит на картинку предсказанной структуры белка и учитывает её при генерации. Это первый крупный показ, что языковые модели могут быть оптимизаторами для дизайна белков без трудоёмкого обучения.
Оригинальная аннотация
как её написали авторы, на английском arXiv:2604.17175
We introduce RosettaSearch, an inference-time multi-objective optimization approach for backbone conditioned protein sequence design. We use large language models (LLMs) as a generative optimizer within a search algorithm capable of controlled exploration and exploitation, using rewards computed from RosettaFold3, a structure prediction model, under a strict computational budget. In a large-scale evaluation, we apply RosettaSearch to 400 suboptimal sequences generated by LigandMPNN (a state-of-the-art model trained for protein sequence design), recovering high-fidelity designs that LigandMPNN's single-pass decoding fails to produce. RosettaSearch's designs show improvements in structural fidelity metrics ranging between 18% to 68%, translating to a 2.5x improvement in design success rate. We observe that these gains in success rate are robust when RosettaSearch-designed sequences are evaluated with an independent structure prediction oracle (Chai-1) and generalize across two distinct LLM families (o4-mini and Gemini-3), with performance scaling consistently with reasoning capability. We further demonstrate that RosettaSearch improves the sequence fidelity of ProteinMPNN designs for de novo backbones from the Dayhoff atlas, showing that the approach generalizes beyond native protein structures to computationally generated backbones. We also demonstrate a multi-modal extension of RosettaSearch with vision-language models, where images of predicted protein structures are used as feedback to incorporate structural context to guide protein sequence generation. To our knowledge, this is the first large-scale demonstration that LLMs can serve as effective generative optimizers for backbone-conditioned protein sequence design, yielding systematic gains without any model retraining.
Белки состоят всего из 20 типов аминокислот, но их комбинации дают больше вариантов, чем атомов во Вселенной.
В романе «Солярис» Станислава Лема океан создаёт структуры по заказу людей — RosettaSearch делает похожее для белков, но пока в пробирке.