Стройка идёт полным ходом: нейроны прокладывают отростки, как каменщики кладут стены. Но в чертежи закралась ошибка. Белок тау, который обычно служит лесами для клеточного каркаса, в мутантной форме начинает диктовать неправильные размеры. В мозге дрозофилы, где с рождения работает человеческий тау с мутацией P301L, здание получается кривым ещё до того, как в него въедут жильцы.
Раньше считалось, что таупатии — это болезни зрелого мозга: белок накапливается, нейроны гибнут, наступает деменция. Но новая работа на дрозофиле показывает: мутантный тау P301L бьёт по развивающемуся мозгу отдельно от своей роли в дегенерации. У мух, экспрессирующих этот белок с момента вылупления, аксоны клеток Кеньона не формируют нормальные доли грибовидных тел — центров обучения и памяти. Если же экспрессию включали только во взрослом возрасте, дефект не возникал. Значит, белок ломает именно этап стройки.
Но есть и хорошая новость: строительный брак можно исправить. Учёные заблокировали рецептор серотонина 5-HT7 — молекулярный «прорабский свисток», который передаёт сигналы внутри клетки. Генетическое или фармакологическое подавление этого рецептора спасло мух от поведенческих и структурных дефектов, а также снизило накопление патологических форм тау. Мухи с мутантным белком, получившие блокаду, жили дольше, лучше спали и карабкались вверх почти как здоровые.
Работа меняет представление о том, когда начинается болезнь. Раньше искали ранние сигналы во взрослом мозге, а теперь видно: окно для вмешательства открывается задолго до симптомов, на этапе, когда нейронные цепи только прокладываются. Модель на дрозофиле позволяет быстро проверять лекарства и гены-модификаторы. В будущем можно детально изучить, какие именно сигнальные пути активирует рецептор 5-HT7 в нейронах, и найти более специфичные мишени. А ещё — проверить, сохраняется ли защитный эффект у мышей с таупатией.
Стройка мозга — не разовое событие, а процесс, который продолжается всю жизнь. Ошибка в чертежах, допущенная в начале, может проявиться лишь через десятилетия. Но если найти и исправить её вовремя, здание устоит.
Грибовидные тела дрозофилы названы так за сходство с шляпкой гриба. Они состоят всего из нескольких тысяч нейронов, но отвечают за сложное поведение, включая обучение и память. У мух с мутантным тау эти структуры могут полностью отсутствовать, хотя сами нейроны остаются живыми.
Идея о том, что нейродегенерация начинается задолго до симптомов, перекликается с романом Дэниела Киза «Цветы для Элджернона», где интеллектуальный спад героя показан как постепенное разрушение когда-то сформированных нейронных связей.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.