Таупатии долго рассматривали как болезни зрелого мозга: белок тау накапливается, нейроны гибнут, наступает деменция. Но всё больше данных говорит о том, что патогенный тау может вредить и на ранних этапах, когда мозг только строится. Рядом с этой работой в нашем архиве лежат исследования о сжатии мозга при болезни Альцгеймера, о генетических картах рака и о том, как нейросети читают истории болезни. Все они ищут ранние сигналы болезни, но почти никто не смотрит на этап развития нейронных цепей. Данная статья заполняет эту нишу: она показывает, что мутантный тау P301L ломает архитектуру мозга дрозофилы ещё до того, как появятся признаки дегенерации.
Авторы создали трансгенных мух, у которых в нейронах экспрессируется человеческий тау-белок либо дикого типа, либо с мутацией P301L, связанной с наследственной лобно-височной деменцией. Оба варианта были помечены зелёным флуоресцентным белком eGFP, чтобы следить за их локализацией в живом мозге. Мух содержали на стандартной среде, а для поведенческих тестов использовали автоматическую систему мониторинга активности, регистрирующую движения по пересечению инфракрасных лучей. Сон определяли как непрерывный период неподвижности длительностью не менее пяти минут. Для оценки двигательных нарушений применяли тест на отрицательный геотаксис: мух помещали в пробирку и замеряли, сколько особей за 30 секунд поднимутся на 10 сантиметров вверх. Структуру мозга изучали на окрашенных срезах, а патологические формы тау выделяли с помощью детергента саркозила, который не растворяет агрегированный белок.
Экспрессия мутантного тау P301L в нейронах дрозофилы привела к гиперфосфорилированию белка — ключевому признаку таупатий. У мух сократилась продолжительность жизни: медианная выживаемость упала на 15% по сравнению с контролем. Нарушился сон: общее время сна уменьшилось примерно вдвое, а дневная и ночная активность выросла более чем в два раза. С возрастом развивались двигательные нарушения: к 30-му дню жизни способность мух карабкаться вверх снизилась на 70%. Гистологический анализ выявил прогрессирующую нейродегенерацию: к 60-му дню почти у всех мух с P301L в мозге были вакуоли — полости на месте погибших нейронов. Но самым неожиданным стало нарушение развития грибовидных тел — структур, отвечающих за обучение и память. У мух, экспрессирующих P301L с момента вылупления, аксоны клеток Кеньона не формировали нормальные доли, и этот дефект не возникал, если экспрессию включали только во взрослом возрасте. Значит, мутантный тау бьёт по развивающемуся мозгу отдельно от своей роли в дегенерации.
Работа показывает, что таупатии имеют две фазы: раннюю, связанную с нарушением формирования нейронных цепей, и позднюю, связанную с дегенерацией. Соседние исследования в нашем архиве фокусируются на взрослых патологиях — сжатии мозга, генетике рака, анализе медицинских записей. Здесь же впервые на уровне целого организма продемонстрировано, что мутантный тау P301L может ломать архитектуру мозга в процессе развития. Это меняет представление о том, когда начинается болезнь, и открывает окно для вмешательства задолго до появления симптомов.
Модель на дрозофиле позволяет быстро проверять лекарства и гены-модификаторы. В будущем можно детально изучить, какие именно сигнальные пути активирует рецептор 5-HT7 в нейронах, и найти более специфичные мишени. Также перспективно исследовать, влияет ли мутантный тау на развитие мозга у млекопитающих, и можно ли обратить вспять ранние дефекты, если начать лечение вовремя.
Результаты важны для нейробиологии развития, исследований таупатий и разработки лекарств от деменции. Они также дают инструмент для скрининга соединений, способных модифицировать патологию тау.
Проверить, сохраняется ли защитный эффект блокады 5-HT7 у мышей с таупатией. Определить, какие именно киназы фосфорилируют тау в модели дрозофилы и как это связано с нарушением роста аксонов.
В области таупатий остаётся нерешённым вопрос о том, какая форма тау токсична — растворимые олигомеры, фибриллы или промежуточные агрегаты. Данная работа показывает, что патологическое накопление тау можно измерить и модифицировать, но не определяет точную токсичную структуру. Также остаётся загадкой, почему одни нейроны более уязвимы, чем другие, и как ранние нарушения развития связаны с поздней дегенерацией.
Грибовидные тела дрозофилы названы так за сходство с шляпкой гриба. Они состоят всего из нескольких тысяч нейронов, но отвечают за сложное поведение, включая обучение и память. У мух с мутантным тау эти структуры могут полностью отсутствовать, хотя сами нейроны остаются живыми.
Идея о том, что нейродегенерация начинается задолго до симптомов, перекликается с романом Дэниела Киза «Цветы для Элджернона», где интеллектуальный спад героя показан как постепенное разрушение когда-то сформированных нейронных связей.
Работа опубликована не на arXiv. Здесь её страница, PDF и формализация: проверить можно самим, а не только прочитать наш разбор.