La enfermedad de Parkinson suele asociarse con la pérdida de neuronas y la atrofia cerebral; sin embargo, qué hace que unas personas sean más vulnerables que otras seguía sin estar claro. Los estudios genéticos han identificado numerosas variantes que elevan el riesgo, pero su influencia sobre la estructura del cerebro en personas sanas apenas empieza a estudiarse. Este trabajo se sitúa al margen de las investigaciones vecinas: aquellas abordan la demencia, el temblor, la simulación virtual del cerebro y los tumores, mientras que aquí se combinan por primera vez el riesgo poligénico de enfermedad de Parkinson con datos detallados de neuroimagen en miles de adultos y niños sanos.
Se utilizaron datos del UK Biobank: 46 349 participantes sin enfermedades neurológicas, de los cuales se disponía de resonancia magnética, genética e indicadores conductuales. Para cada uno se calculó el riesgo poligénico de enfermedad de Parkinson (PRS) según los datos más recientes de GWAS. El cerebro se midió en seis modalidades: grosor y superficie cortical, volúmenes de las estructuras subcorticales, anisotropía fraccional y difusividad media de la sustancia blanca, y susceptibilidad cuantitativa (QSM) de 16 núcleos. Las asociaciones se buscaron mediante regresión lineal con ajuste por edad, sexo, lugar de escaneo y componentes principales genéticos. Además, se realizó una aleatorización mendeliana, un análisis de expresión génica durante el desarrollo (BrainSpan), un enriquecimiento de conjuntos génicos (MAGMA) y correlaciones genéticas (LDSC). Los resultados se reprodujeron en la cohorte infantil ABCD (edad 10–16 años).
El riesgo poligénico de enfermedad de Parkinson correlacionó positivamente con la superficie cortical en todas las regiones (pFDR<0.001), con el volumen de las 14 estructuras subcorticales (pFDR<0.001) y con la anisotropía fraccional de 35 de los 73 tractos de sustancia blanca. La correlación con el grosor cortical fue negativa, pero limitada a las regiones frontal, temporal y límbica. La QSM en la sustancia negra, el putamen y el núcleo caudado disminuyó, lo que indica la ausencia de degeneración subclínica. Los efectos explicaban hasta el 0,92% de la varianza del volumen de las estructuras subcorticales y el 0,74% de la superficie cortical. La aleatorización mendeliana mostró un posible efecto causal de una mayor superficie cortical y un mayor volumen de sustancia gris subcortical sobre el riesgo de la enfermedad (IVW p<0.001). En la cohorte infantil, las mismas asociaciones con la superficie cortical y el volumen subcortical se reprodujeron en los cuatro puntos temporales. La división del PRS por vías mostró que el efecto sobre el tamaño del cerebro lo portan genes ajenos al conjunto mitocondrial-lisosomal-autofágico (Mito-ALP); estos genes se expresan más antes del nacimiento y están enriquecidos en procesos de división celular y organización de microtúbulos.
El trabajo cambia la idea sobre la naturaleza de la vulnerabilidad a la enfermedad de Parkinson: parte del riesgo genético no actúa a través de una degeneración temprana, sino de un crecimiento cerebral intensificado durante el desarrollo. Esto lo distingue de las investigaciones vecinas, que se centran en la atrofia o en los síntomas clínicos. Por primera vez se muestra que el riesgo poligénico de enfermedad de Parkinson se asocia con un aumento, y no con una disminución, de las estructuras cerebrales, y que esta relación se remonta a la infancia. Esta conclusión está respaldada por la aleatorización mendeliana y el análisis de expresión génica, lo que la hace más convincente que una simple correlación.
El tema puede avanzar hacia el estudio de los mecanismos celulares que vinculan la proliferación de precursores neurales con la posterior vulnerabilidad de las neuronas dopaminérgicas. Es posible que se investigue cómo la densidad de sinapsis y las necesidades energéticas de un cerebro grande contribuyen a la propagación de la alfa-sinucleína. También resulta prometedor el estudio de la interacción entre el riesgo genético y los factores ambientales en distintas etapas de la vida.
Los resultados influirán en la epidemiología de la enfermedad de Parkinson, en la interpretación de las asociaciones con el tabaquismo y el nivel socioeconómico, y también en la búsqueda de biomarcadores tempranos. Además, son importantes para entender las diferencias entre las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer en relación con la reserva cognitiva.
El siguiente paso es comprobar si un cerebro más grande acelera realmente la propagación de la alfa-sinucleína patológica en modelos y en pacientes. También hay que estudiar cómo interactúan los genes del neurodesarrollo con las vías mitocondriales y lisosomales a lo largo de la vida.
Para la neurociencia, el principal problema sin resolver es por qué algunos sistemas neuronales son selectivamente vulnerables a la neurodegeneración. El trabajo vincula esa vulnerabilidad con particularidades del desarrollo temprano, lo que resuena con la hipótesis del «precio» de un cerebro grande. Queda abierta la pregunta de cómo exactamente un mayor número de neuronas y conexiones lleva a la acumulación de proteínas tóxicas precisamente en las neuronas dopaminérgicas.
El riesgo poligénico de enfermedad de Parkinson resultó estar asociado con un mayor nivel educativo, mayores ingresos e incluso con fumar menos, es decir, con rasgos que suelen considerarse protectores para la salud cerebral.
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