El cerebro es como una casa construida con demasiado espacio: vivir en ella es agradable, pero mantenerla cuesta caro. Solemos imaginar el Parkinson como la destrucción de esa casa, con neuronas que mueren y estructuras que se encogen. Sin embargo, un nuevo estudio con datos de 46 349 personas sanas del UK Biobank dibuja otro panorama: en quienes tienen genes que predisponen a la enfermedad, el cerebro resulta ser más grande desde el principio, no más pequeño.
Los científicos calcularon para cada participante el riesgo poligénico de Parkinson (la contribución conjunta de numerosas variantes genéticas) y lo compararon con mediciones detalladas de resonancia magnética. El resultado: un riesgo alto se asocia con una mayor superficie cortical en todas las regiones, con un mayor volumen de las 14 estructuras subcorticales y con fibras de sustancia blanca más ordenadas (la anisotropía fraccional es mayor en 35 de 73 tractos). El grosor cortical, en cambio, es menor en algunos puntos, pero eso no es atrofia, sino más bien un rasgo del desarrollo: una corteza delgada con gran superficie aparece a menudo en personas de gran inteligencia.
Para comprobar si la relación era casual, los investigadores aplicaron la aleatorización mendeliana (un método que evalúa la causalidad a través de variantes genéticas). El resultado: una mayor superficie cortical y un mayor volumen de sustancia gris subcortical elevan potencialmente el riesgo de la enfermedad. Dicho de otro modo, los genes que hacen crecer más el cerebro lo vuelven a la vez más vulnerable al Parkinson en la edad avanzada.
¿Por qué ocurre esto? Al desglosar el riesgo genético por vías biológicas se vio que el efecto sobre el tamaño del cerebro lo portan genes ajenos al conjunto mitocondrial-lisosomal-autofágico (Mito-ALP), al que suele culparse de la enfermedad. Esos genes trabajan con más intensidad antes del nacimiento y se encargan de la división celular y de la organización de los microtúbulos. Así pues, la vulnerabilidad se gesta ya en el útero, cuando el cerebro construye demasiadas neuronas y conexiones.
Una casa construida con holgura exige más energía y más mantenimiento. Un cerebro grande tiene más neuronas y sinapsis, es decir, más lugares donde puede acumularse la proteína tóxica alfa-sinucleína, característica del Parkinson. Puede que sea precisamente la densidad excesiva de conexiones en las neuronas dopaminérgicas lo que las vuelve selectivamente vulnerables. Esto explica por qué la enfermedad ataca sistemas concretos y no todo el cerebro por igual.
Volvemos entonces a la imagen inicial: una casa espaciosa es hermosa, pero sale cara de mantener. Los genes que ayudaron al cerebro a crecer grande y eficiente se convierten en un riesgo en la vejez. Por ahora esto es conocimiento puro y no se le ven aplicaciones, pero ayuda a entender por qué los datos epidemiológicos sobre el Parkinson son tan contradictorios, y apunta a que los biomarcadores tempranos hay que buscarlos no en la atrofia, sino en los rasgos del desarrollo.
El riesgo poligénico de enfermedad de Parkinson resultó estar asociado con un mayor nivel educativo, mayores ingresos e incluso con fumar menos, es decir, con rasgos que suelen considerarse protectores para la salud cerebral.
No publicado en arXiv. Aquí están su página, el PDF y la formalización: puede comprobarlo usted mismo, no solo leer nuestro análisis.