Эпигенетические изменения, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, не меняют последовательность ДНК, но влияют на экспрессию генов. Они бистабильны: клетки выбирают дискретные фенотипы, разделённые барьерами, что формализовано в эпигенетическом ландшафте Уоддингтона. Кроме того, они обладают памятью и гистерезисом: эпигенетическая метка, установленная в ответ на стимул, может сохраняться после его исчезновения, а для её стирания требуется преодолеть другой порог. Эти особенности являются отличительными признаками диссипативной эволюции, не зависящей от скорости. Работа стоит на отшибе: рядом в архиве лежат исследования эволюции, горизонтального переноса генов и клеточных процессов, но никто не применял вариационную структуру не зависящих от скорости систем к эпигенетике.
Авторы строят модель на основе тройки (Q, E, Ψ): пространство состояний Q (замкнутое выпуклое подмножество $R^n$), функционал запасённой энергии E, зависящий от состояния и внешней нагрузки S(t), и диссипативный потенциал Ψ, который является выпуклым, положительно однородным степени 1 (это свойство и делает эволюцию не зависящей от скорости). Постулируется энергетический принцип: состояние минимизирует сумму энергии и диссипативного расстояния до предыдущего состояния. Из него выводятся уравнения: энергетическая формулировка (глобальная устойчивость плюс баланс энергии) и субдифференциальное включение типа Био. Для численного решения используется вариационный интегратор по времени, основанный на инкрементальной минимизации, который в скалярном случае сводится к двустороннему return map.
Установлено существование энергетических решений при естественных предположениях коэрцитивности и непрерывности. Единственность доказана при выпуклости энергетического ландшафта, а для невыпуклых (бистабильных) случаев введены решения с балансированной вязкостью, которые выбирают физически корректный путь при эпигенетических переключениях; в скалярном случае доказана их единственность при условии конечного числа локальных минимумов. Построен вариационный интегратор по времени, доказана его сходимость к энергетическим решениям и глобальная энергетическая согласованность первого порядка. На трёх эталонных задачах (линейный play-оператор, бистабильная двойная яма, нелинейный выпуклый пример) численный метод воспроизводит точные решения и демонстрирует предсказанную точность.
Работа переносит теорию энергетических и балансированно-вязкостных решений из механики в эпигенетику, что даёт термодинамически согласованный каркас для моделирования эпигенетической памяти. В отличие от соседних работ по эволюции и клеточным процессам, здесь впервые используется вариационная структура не зависящих от скорости систем, что позволяет получать уравнения эволюции систематически, без ad-hoc предположений. Это устраняет типичную трудность количественной эпигенетики — произвольное задание законов эволюции — и гарантирует выполнение законов термодинамики для любой модели RIE.
Каркас может быть расширен за пределы не зависящей от скорости идеализации: добавление квадратичного члена к диссипативному потенциалу превращает модель в вязкостную, что позволяет описывать релаксацию, зависимость от частоты стимула и накопление повреждений. Векторные переменные состояния (для нескольких связанных эпигенетических меток) и несимметричные диссипативные потенциалы (для различия метилирования и деметилирования) являются естественными следующими шагами. Также перспективно рассматривать RIE как первый порядок крупнозернистой теории, где потенциалы определяются из микроскопических данных.
Модель может быть применена для количественного описания эпигенетических переключений, например, эпителиально-мезенхимального перехода, и для калибровки порогов активации по экспериментальным данным о гипоксии. Она также предлагает основу для разработки терапевтических стратегий, направленных на эпигенетические метки.
Следующий шаг — применить RIE к скалярной бистабильной модели, где здоровый и повреждённый фенотипы являются двумя ямами, и откалибровать аналитические пороги и остаточные «эпигенетические шрамы» на экспериментальных данных. Также необходимо изучить конечный вязкостный режим и идентифицировать параметр вязкости из экспериментов с разрешением по частоте.
В эпигенетике остаётся открытым вопрос, когда квазистатическое энергетическое описание является законным, и как эффективная энергия связана с квазипотенциальным ландшафтом, получаемым из стохастической динамики. RIE предлагает термодинамически согласованную альтернативу, но связь между этими подходами требует прояснения. Также открыта проблема идентифицируемости эффективных потенциалов из макроскопических наблюдаемых.
В бистабильной модели переход между двумя ямами происходит скачком при нагрузке, равной порогу диссипации, независимо от высоты барьера — это аналог правила Максвелла в фазовых переходах.
Идея эпигенетического ландшафта перекликается с «Эпигенетическим ландшафтом» Конрада Уоддингтона, который часто визуализируют как холмистую местность, по которой скатывается шарик, символизирующий клетку.