La mise au point de médicaments pour le cerveau patine : plus de 90 % des traitements testés sur l'animal échouent chez l'humain, et pour la maladie d'Alzheimer ce chiffre atteint 99,6 %. Partout dans le monde, les autorités de régulation exigent de passer à des méthodes sans animaux, mais les organoïdes ne règlent pas le problème à eux seuls. Il faut un moyen de convertir leurs données biologiques complexes en évaluations lisibles et comparables. Ce travail fait figure de pionnier : les études voisines de notre archive portent sur les interfaces cerveau-machine, la prédiction des suites opératoires et l'analyse d'IRM, mais aucune n'avait proposé une échelle unique pour le criblage des médicaments sur organoïdes.
Les chercheurs ont utilisé un organoïde cérébral multi-zones (MRBO), cultivé à partir de cellules souches humaines et vieilli jusqu'à 200 jours. Il renferme des régions de cortex, de mésencéphale, de tronc cérébral et ses propres vaisseaux. Les organoïdes ont été exposés à cinq médicaments aux mécanismes différents : un agoniste du GLP-1, le bupropion, la fluoxétine, le fingolimod et un activateur d'AKT. Quatre types de données ont été recueillis : le séquençage de l'ARN des noyaux isolés, le séquençage en masse, la protéomique et l'activité électrique sur une matrice multi-électrodes. Puis le NIS a été construit : chaque gène, chaque protéine et chaque paramètre électrique s'est vu attribuer au préalable une « polarité », positive si la modification est favorable au cerveau, négative si elle est nocive. Ces polarités ont été moyennées au sein des quatre catégories biologiques, puis additionnées pour donner la note finale.
Le fingolimod a obtenu la meilleure note globale, 1,06, et s'est retrouvé dans la zone « verte », grâce à des évaluations positives de développement (0,53) et de résistance (0,65). Le GLP-1 a totalisé 0,66, avec la meilleure note de résistance (0,91), mais des points négatifs pour l'inflammation et la dégénérescence. Le bupropion (0,42), la fluoxétine (0,44) et le SC79 (0,27) sont tombés dans la zone « jaune ». La comparaison avec les données de rongeurs a révélé une concordance presque due au hasard au niveau des gènes isolés : pour le GLP-1, seuls 51,6 % des gènes évoluaient dans le même sens que chez la souris. En revanche, au niveau des catégories, le NIS montrait un accord pour le bupropion et la fluoxétine, tandis que pour le GLP-1 l'organoïde humain donnait un signal positif alors que les données murines restaient proches de zéro. Les auteurs l'expliquent par la présence d'une composante vasculaire dans l'organoïde, absente des échantillons neuronaux de rongeurs.
Ce travail se distingue de ses voisins d'archive parce qu'il propose non pas une nouvelle méthode d'analyse des données, mais une façon de les interpréter pour prendre des décisions. Les études voisines s'attachent à la précision des neurointerfaces ou à la classification d'images, alors qu'ici une échelle a été créée, applicable à n'importe quel modèle et à n'importe quelle espèce. C'est un premier pas vers la standardisation de l'évaluation des médicaments sur organoïdes, ce qui pourrait accélérer les essais précliniques et réduire la dépendance aux animaux.
Le NIS peut être étendu à des organoïdes issus de patients atteints de maladies précises, à d'autres types de systèmes microphysiologiques et à des panels de médicaments plus larges. Comme le dictionnaire de polarités est figé, les nouvelles données resteront comparables aux anciennes sans réentraînement. Des versions de l'indice pour d'autres organes, le foie ou le cœur par exemple, pourraient voir le jour.
La méthode influencera la pharmacologie du système nerveux central, la toxicologie et la médecine personnalisée, en offrant un langage commun pour décrire les effets des médicaments sur le tissu nerveux.
Les prochaines étapes comprennent la validation du NIS sur des organoïdes porteurs de mutations liées à des maladies et l'élargissement du panel de médicaments à des fins de validation.
En neurosciences, une question reste en suspens : comment traduire les changements moléculaires en résultats fonctionnels. Le NIS relie directement l'expression des gènes et des protéines à des catégories de santé des neurones, mais il ne résout pas le problème de la prédiction de l'efficacité clinique chez un patient donné.
L'organoïde a poussé pendant 200 jours, soit environ 6,5 mois, ce qui correspond au deuxième trimestre d'une grossesse humaine. Pendant ce temps, il a formé 26 types de cellules, dont celles du réseau vasculaire.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.