Los cambios epigenéticos, como la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas, no alteran la secuencia del ADN, pero influyen en la expresión génica. Son biestables: las células eligen fenotipos discretos, separados por barreras, lo que se formalizó en el paisaje epigenético de Waddington. Además, poseen memoria e histéresis: una marca epigenética establecida en respuesta a un estímulo puede persistir después de que este desaparezca, y para borrarla hay que superar otro umbral. Estas particularidades son rasgos distintivos de una evolución disipativa independiente de la velocidad. El trabajo va por libre: en el archivo, junto a él, hay estudios sobre evolución, transferencia horizontal de genes y procesos celulares, pero nadie había aplicado la estructura variacional de los sistemas independientes de la velocidad a la epigenética.
Los autores construyen el modelo a partir de la terna (Q, E, Ψ): el espacio de estados Q (subconjunto cerrado y convexo de $R^n$), el funcional de energía almacenada E, que depende del estado y de la carga externa S(t), y el potencial disipativo Ψ, que es convexo y positivamente homogéneo de grado 1 (esta propiedad es la que hace que la evolución sea independiente de la velocidad). Se postula un principio energético: el estado minimiza la suma de la energía y de la distancia disipativa hasta el estado anterior. De él se deducen las ecuaciones: la formulación energética (estabilidad global más balance de energía) y la inclusión subdiferencial de tipo Bio. Para la resolución numérica se emplea un integrador variacional en el tiempo, basado en la minimización incremental, que en el caso escalar se reduce a un return map bilateral.
Se establece la existencia de soluciones energéticas bajo supuestos naturales de coercividad y continuidad. La unicidad se demuestra cuando el paisaje energético es convexo, y para los casos no convexos (biestables) se introducen soluciones con viscosidad balanceada, que eligen la trayectoria físicamente correcta en los conmutadores epigenéticos; en el caso escalar se demuestra su unicidad bajo la condición de un número finito de mínimos locales. Se construye un integrador variacional en el tiempo, se demuestra su convergencia a las soluciones energéticas y una consistencia energética global de primer orden. En tres problemas de referencia (operador play lineal, pozo doble biestable, ejemplo convexo no lineal) el método numérico reproduce las soluciones exactas y muestra la precisión predicha.
El trabajo traslada la teoría de las soluciones energéticas y de viscosidad balanceada desde la mecánica hasta la epigenética, lo que ofrece un marco termodinámicamente compatible para modelar la memoria epigenética. A diferencia de los trabajos vecinos sobre evolución y procesos celulares, aquí se utiliza por primera vez la estructura variacional de los sistemas independientes de la velocidad, lo que permite obtener las ecuaciones de evolución de forma sistemática, sin supuestos ad hoc. Esto elimina la dificultad típica de la epigenética cuantitativa, que es la definición arbitraria de las leyes de evolución, y garantiza el cumplimiento de las leyes de la termodinámica para cualquier modelo RIE.
El marco puede extenderse más allá de la idealización independiente de la velocidad: añadir un término cuadrático al potencial disipativo convierte el modelo en viscoso, lo que permite describir la relajación, la dependencia de la frecuencia del estímulo y la acumulación de daño. Las variables de estado vectoriales (para varias marcas epigenéticas acopladas) y los potenciales disipativos no simétricos (para distinguir la metilación de la desmetilación) son pasos siguientes naturales. También es prometedor considerar RIE como un primer orden de una teoría de grano grueso, en la que los potenciales se determinan a partir de datos microscópicos.
El modelo puede aplicarse a la descripción cuantitativa de los conmutadores epigenéticos, por ejemplo, la transición epitelio-mesénquima, y a la calibración de los umbrales de activación con datos experimentales sobre hipoxia. También ofrece una base para diseñar estrategias terapéuticas dirigidas a las marcas epigenéticas.
El siguiente paso es aplicar RIE a un modelo biestable escalar, en el que el fenotipo sano y el dañado son dos pozos, y calibrar los umbrales analíticos y las «cicatrices epigenéticas» residuales con datos experimentales. También hay que estudiar el régimen viscoso finito e identificar el parámetro de viscosidad a partir de experimentos con resolución en frecuencia.
En epigenética sigue abierta la pregunta de cuándo es legítima una descripción energética cuasiestática y de cómo se relaciona la energía efectiva con el paisaje cuasipotencial que se obtiene de la dinámica estocástica. RIE ofrece una alternativa termodinámicamente compatible, pero la conexión entre ambos enfoques requiere aclararse. También está abierto el problema de la identificabilidad de los potenciales efectivos a partir de observables macroscópicos.
En el modelo biestable, la transición entre los dos pozos ocurre de golpe cuando la carga iguala el umbral de disipación, sea cual sea la altura de la barrera: es el análogo de la regla de Maxwell en las transiciones de fase.
La idea del paisaje epigenético resuena con el «paisaje epigenético» de Conrad Waddington, que a menudo se visualiza como un terreno ondulado por el que rueda una bolita que simboliza la célula.