L'inflammation est depuis longtemps considérée comme l'un des principaux moteurs du vieillissement, mais sa trace dans l'épigénome n'avait encore jamais été isolée comme biomarqueur à part entière. Les horloges épigénétiques existantes, comme GrimAge ou Horvath, utilisent des centaines de sites CpG sélectionnés pour leur pouvoir prédictif, et non pour leur sens biologique. Ce travail fait bande à part : il limite volontairement le modèle aux promoteurs de seulement 127 gènes de l'inflammation afin d'obtenir un outil interprétable. À côté, dans la même archive, figurent des travaux sur la sénescence cellulaire, le passeport immunitaire et l'analyse sanguine, mais aucun de ces voisins n'a relié directement un jeu de gènes inflammatoires à l'âge épigénétique.
À partir de données épigénétiques, les auteurs ont sélectionné les sites CpG situés dans les régions promotrices de 127 gènes de la signature inflammatoire (ISig). Sur ces sites, ils ont entraîné deux modèles ElasticNet : le premier sur 656 échantillons de sang de Hannum et al., le second sur 6039 échantillons du jeu d'entraînement ComputAgeBench. La qualité a été évaluée par l'erreur absolue moyenne (MAE) et la corrélation de Pearson. Les horloges ont ensuite été appliquées à 69 triplets d'échantillons de cancer, de tissu normal adjacent et de témoin sain issus de l'EWAS Data Hub, ainsi qu'à des fibroblastes après reprogrammation OSKM pendant 49 jours.
Les deux modèles prédisaient avec précision l'âge des personnes en bonne santé : le premier avec une MAE de 6,84 ans et une corrélation de 0,85, le second avec une MAE de 5,9 ans et une corrélation de 0,94. Dans les tissus cancéreux, l'accélération de l'âge s'est révélée significativement plus élevée que dans le tissu normal adjacent, elle-même plus élevée que dans le témoin sain, ce qui reproduit un gradient allant de la normale à la tumeur. Lors de la reprogrammation OSKM des fibroblastes, les deux modèles ont montré une baisse de l'âge biologique, autrement dit un rajeunissement. Sur le jeu indépendant ComputAgeBench, les horloges ont enregistré un vieillissement accéléré en cas de maladies cardiovasculaires, immunitaires et musculo-squelettiques.
Contrairement aux travaux voisins, qui construisent des horloges sur des milliers de sites ou cherchent des biomarqueurs dans le sang, cette étude montre qu'un petit ensemble de gènes fonctionnellement cohérent suffit à suivre la dynamique de l'âge. Cela ouvre la voie à des horloges centrées sur des voies biologiques précises, plutôt que sur une optimisation statistique. Le lien entre inflammation et vieillissement épigénétique peut désormais être étudié de façon mécaniste, et non plus seulement corrélationnelle.
L'approche peut être étendue à d'autres jeux de gènes : métaboliques, neuronaux, immunitaires. GeneClock Studio permet déjà d'entraîner des horloges sur des listes de gènes arbitraires, ce qui accélérera la recherche de signatures tissu-spécifiques et pathogéniques. On peut imaginer l'apparition d'horloges sensibles à des interventions précises, par exemple un traitement anti-inflammatoire.
Ce travail aura un retentissement en gérontologie, en oncologie et en immunologie, en proposant un outil pour évaluer la composante inflammatoire du vieillissement. Les essais cliniques de traitements ciblant l'inflammaging disposeront d'un biomarqueur quantitatif d'efficacité.
Tester les horloges sur des cohortes longitudinales afin de distinguer la cause de la conséquence. Les valider sur d'autres tissus et en réponse à des médicaments anti-inflammatoires.
Pour la gérontologie, la question clé est de savoir si l'inflammation est une cause ou un marqueur du vieillissement. Ces horloges fournissent un outil mesurable, mais n'y répondent pas. Reste aussi le problème de la réversibilité des modifications épigénétiques lors du rajeunissement.
Dans le jeu de données cancéreuses couvrant 39 types de tumeurs, il a fallu exclure les échantillons d'une femme de 112 ans pour ne pas fausser les statistiques.
Non publié sur arXiv. Voici sa page, le PDF et la formalisation : vous pouvez vérifier vous-même, pas seulement lire notre analyse.