Les modifications épigénétiques, comme la méthylation de l'ADN et les modifications des histones, ne changent pas la séquence de l'ADN, mais influencent l'expression des gènes. Elles sont bistables : les cellules choisissent des phénotypes discrets, séparés par des barrières, ce qui est formalisé dans le paysage épigénétique de Waddington. De plus, elles possèdent une mémoire et de l'hystérésis : une marque épigénétique établie en réponse à un stimulus peut persister après sa disparition, et son effacement exige de franchir un autre seuil. Ces particularités sont les signes distinctifs d'une évolution dissipative indépendante de la vitesse. Le travail fait bande à part : à côté, dans l'archive, se trouvent des études sur l'évolution, le transfert horizontal de gènes et les processus cellulaires, mais personne n'avait appliqué la structure variationnelle des systèmes indépendants de la vitesse à l'épigénétique.
Les auteurs construisent le modèle à partir du triplet (Q, E, Ψ) : l'espace d'états Q (un sous-ensemble fermé et convexe de $R^n$), la fonctionnelle d'énergie stockée E, qui dépend de l'état et de la charge externe S(t), et le potentiel dissipatif Ψ, qui est convexe et positivement homogène de degré 1 (c'est cette propriété qui rend l'évolution indépendante de la vitesse). On postule un principe énergétique : l'état minimise la somme de l'énergie et de la distance dissipative à l'état précédent. On en déduit les équations : la formulation énergétique (stabilité globale plus bilan d'énergie) et une inclusion sous-différentielle de type Biot. Pour la résolution numérique, on utilise un intégrateur variationnel en temps, fondé sur la minimisation incrémentale, qui se réduit dans le cas scalaire à une application de retour bilatérale.
L'existence de solutions énergétiques est établie sous des hypothèses naturelles de coercivité et de continuité. L'unicité est démontrée lorsque le paysage énergétique est convexe, et pour les cas non convexes (bistables), on introduit des solutions à viscosité équilibrée, qui choisissent le chemin physiquement correct lors des commutations épigénétiques ; dans le cas scalaire, leur unicité est démontrée sous la condition d'un nombre fini de minima locaux. Un intégrateur variationnel en temps est construit, sa convergence vers les solutions énergétiques et sa cohérence énergétique globale du premier ordre sont démontrées. Sur trois problèmes de référence (opérateur play linéaire, double puits bistable, exemple convexe non linéaire), la méthode numérique reproduit les solutions exactes et démontre la précision annoncée.
Le travail transfère de la mécanique vers l'épigénétique la théorie des solutions énergétiques et à viscosité équilibrée, ce qui fournit un cadre thermodynamiquement cohérent pour modéliser la mémoire épigénétique. Contrairement aux travaux voisins sur l'évolution et les processus cellulaires, il utilise ici pour la première fois la structure variationnelle des systèmes indépendants de la vitesse, ce qui permet d'obtenir les équations d'évolution de façon systématique, sans hypothèses ad hoc. Cela lève une difficulté classique de l'épigénétique quantitative, à savoir la définition arbitraire des lois d'évolution, et garantit le respect des lois de la thermodynamique pour tout modèle RIE.
Le cadre peut être étendu au-delà de l'idéalisation indépendante de la vitesse : l'ajout d'un terme quadratique au potentiel dissipatif transforme le modèle en modèle visqueux, ce qui permet de décrire la relaxation, la dépendance à la fréquence du stimulus et l'accumulation de dommages. Des variables d'état vectorielles (pour plusieurs marques épigénétiques couplées) et des potentiels dissipatifs non symétriques (pour distinguer méthylation et déméthylation) constituent des étapes suivantes naturelles. Il est également prometteur de considérer RIE comme le premier ordre d'une théorie à gros grains, où les potentiels sont déterminés à partir de données microscopiques.
Le modèle peut être appliqué à la description quantitative des commutations épigénétiques, par exemple la transition épithélio-mésenchymateuse, et à la calibration des seuils d'activation à partir de données expérimentales sur l'hypoxie. Il offre aussi une base pour l'élaboration de stratégies thérapeutiques ciblant les marques épigénétiques.
L'étape suivante consiste à appliquer RIE à un modèle bistable scalaire, où les phénotypes sain et endommagé sont deux puits, et à calibrer les seuils analytiques et les « cicatrices épigénétiques » résiduelles sur des données expérimentales. Il faut aussi étudier le régime visqueux fini et identifier le paramètre de viscosité à partir d'expériences résolues en fréquence.
En épigénétique, la question reste ouverte de savoir quand une description énergétique quasi statique est légitime, et comment l'énergie effective se relie au paysage quasi potentiel obtenu à partir de la dynamique stochastique. RIE propose une alternative thermodynamiquement cohérente, mais le lien entre ces approches demande à être clarifié. L'identifiabilité des potentiels effectifs à partir d'observables macroscopiques reste également un problème ouvert.
Dans le modèle bistable, le passage entre les deux puits se fait par un saut lorsque la charge atteint le seuil de dissipation, indépendamment de la hauteur de la barrière : c'est l'analogue de la règle de Maxwell dans les transitions de phase.
L'idée de paysage épigénétique fait écho au « paysage épigénétique » de Conrad Waddington, souvent représenté comme un relief vallonné sur lequel roule une bille symbolisant la cellule.