El proceso mediante el cual una cadena de proteínas adopta su estructura tridimensional funcional.El plegamiento de proteínas es el proceso físico mediante el cual una cadena lineal de aminoácidos, sintetizada por un ribosoma, adopta espontáneamente su estructura tridimensional única y funcional. Este 'estado nativo' está determinado por la secuencia de aminoácidos de la proteína y es crucial para su función biológica: las enzimas necesitan sitios activos precisos, los anticuerpos requieren formas de unión específicas y las proteínas estructurales necesitan estabilidad mecánica. El mal plegamiento se asocia con enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson y la diabetes tipo 2.
La pregunta fundamental —cómo la secuencia determina la estructura— fue planteada por Christian Anfinsen en la década de 1950, quien demostró que la ribonucleasa puede replegarse espontáneamente in vitro, lo que le valió el Premio Nobel de Química en 1972. La predicción computacional del plegamiento a partir de la secuencia sola siguió siendo un gran desafío hasta la llegada de herramientas de aprendizaje profundo como AlphaFold en 2020.
El plegamiento está impulsado por el efecto hidrofóbico (las cadenas laterales no polares se agrupan lejos del agua), los enlaces de hidrógeno, las interacciones de van der Waals y los puentes disulfuro. El proceso no es una búsqueda aleatoria: las proteínas se pliegan a través de un paisaje energético en forma de embudo, donde los intermediarios parcialmente plegados guían la cadena cuesta abajo hacia el estado nativo. Las chaperonas moleculares ayudan previniendo la agregación, y algunas proteínas requieren cofactores o modificaciones postraduccionales para plegarse correctamente. Todo el proceso ocurre en escalas de tiempo que van desde microsegundos hasta segundos, dependiendo del tamaño y la complejidad de la proteína.
Comprender el plegamiento se utiliza en el diseño de fármacos (dirigidos a proteínas mal plegadas), en la ingeniería de nuevas enzimas y biomateriales, y en el desarrollo de tratamientos para enfermedades por mal plegamiento de proteínas. También permite el diseño de proteínas de novo con funciones que no se encuentran en la naturaleza.
Una proteína típica se pliega en milisegundos, pero si probara cada conformación posible al azar, tardaría más que la edad del Universo —una paradoja conocida como la paradoja de Levinthal, resuelta por el concepto de paisaje energético.












